Научно-информационный центр

 

 

Антибактериальная профилактика и терапия инфекционных осложнений повреждений конечностей

Эпидемиология

Изолированные повреждения мягких тканей и открытые переломы конечностей являются доминирующими повреждениями периода военного времени. По статистике, их доля составляла около 65% от всех проникающих ранений [80]. По данным современной зарубежной военной аналитики, 3575 огнестрельных ранений, полученных в военных операциях за 5-ти летний период (с 2001 по 2005 гг.), пришлось на ранения конечностей, при этом частота ранений верхних и нижних конечностей была одинаковой (51% и 49%), а характер огнестрельных (оскольчатых, минно-взрывных и т.д.) повреждений варьировал от только ранений мягких тканей (53%) до переломов (26%) [81-84].

 

В ходе военных действий в Ираке, учитывая применение новейшего оружия, среди раненых довольно часто встречались больные с политравмой [85].

 

Согласно классическим трудам о ранах и инфекционном процессе, важнейшими возбудителями раневой инфекции являются грамположительные кокки и анаэробные бактерии [86-88]. В доантибиотическую эру летальность среди раненых была обусловлена, в основном, развитием газовой гангрены или стрептококкового сепсиса [88], что было связано с задержкой или отсутствием первичной хирургической обработки раны. При изучении современной боевой травмы, особенно полученной в ходе боевых действий в экзотических странах (Вьетнам), выявляли «первичную» контаминацию ран как грам(+), так и грам(-) возбудителями [89].

 

Согласно недавно полученным данным о контаминирующих рану микроорганизмах, в момент повреждения («свежая рана») чаще всего высевали коагулазаотрицательные стафилококки; примечательно, что уже через 5 дней после ранения, в 47% случаев микрофлора раны была полимикробной; соотношение различных микроорганизмов было следующим: 36% - Acinetobacter spp., 20% - E. coli, 19% - P. aeruginosa, и только 3% - коагулазаотрицательные Staphylococcus [51]. В этиологии инфекционных осложнений боевой травмы конечностей велика роль возбудителей, устойчивых к рутинно используемым антибиотикам, однако о влиянии на частоту развития микробной устойчивости таких факторов, как характер первичной инокуляции, выбор и интенсивность применения антибиотиков, а также риск контаминации нозокомиальной флорой на этапах медицинской эвакуации, до сих пор не известно [91]. Несмотря на это, «эмпирически» общепризнанна следующая тактика: огнестрельные и прочие ранения , полученные на поле боя, нуждаются в значительно более агрессивных лечебных мероприятиях, чем ранения, полученные в «цивильных» условиях [92].

 

Посттравматический остеомиелит

 

Частота развития остеомиелита при открытых переломах зависит от характера и тяжести травмы и варьирует от 2 до 16% [93]. Контаминация костной раны при открытом переломе происходит несколькими путями: гематогенным, по протяжению (в случае развития инфекции мягких тканей), за счет прямой инокуляции, а также вследствие сосудистой недостаточности и развития ишемии [94].

 

Наличие инородных тел, в том числе различных конструкций для остеосинтеза значительно повышает риск рецидивов остеомиелита [95].

 

Важнейшие возбудители посттравматического остеомиелита - S. aureus, Enterobacter spp., K. pneumonia, P. aeruginosa и A. baumannii; при рецидивах заболевания в подавляющем большинстве случаев высевают стафилококки [96,97].

 

Послеоперационные инфекции

 

Современная тактика при открытых переломах – это ранняя внеочаговая фиксация с целью «damage control» с последующим использованием одного из методов погружного остеосинтеза, чаще всего, интрамедуллярного. Поэтому, послеоперационные инфекции в травматологии – это, в основном, это инфекции, ассоциированные с ортопедическими имплантами для остеосинтеза (гвозди для интрамедуллярной фиксации, пластины, винты, а также спицы и стержни для внеочагового остеосинтеза).

 

В настоящее время общепризнано, что проблема имплант-ассоциированных инфекций взаимосвязана со способностью микроорганизмов формировать биопленки – многослойные колонии на поверхности металлических (пластиковых и др.) конструкций. Чаще всего возбудителем послеоперационных инфекций в травматологии является S. aureus. Однако, по данным Mody с соавт. [99], растет частота полимикробных инфекций, а наиболее вероятными возбудителями являются S. aureus и A. baumannii; роль последнего чрезвычайно велика как нозокомиального патогенна с характерной множественной устойчивостью к рутинно используемым антибиотикам и способного образовывать биопленки.

 

Периоперационная антибиотикопрофилактика (ПАП)

 

Особое значение первичная хирургическая обработка и раннее применение ПАП приобретают при ранениях конечностей, вызванных высокоскоростными снарядами (телами, обладающими высокой кинетической энергией, например, пулей автомата Калашникова). Это обусловлено особенностью строения огнестрельной раны: после контакта с телом пациента пуля (ранящий снаряд) приводит к образованию вторичной пульсирующей полости, которая проявляется в многократном растяжении-сжатии тканей в ответ на высокоскоростной удар. Данное последействие (помимо непосредственного разрушающего действия снаряда) вызывает нарушения, удаленные по протяженности на значительное расстояние от раневого канала и зачастую проявляющиеся через несколько дней после ранения в виде очагов вторичного некроза.

ПАП при повреждениях (ранах) мягких тканей

 

Достоверно установлено, что все случайные раны являются «контаминированными». Собственно развитие раневой инфекции тесно взаимосвязано, с одной стороны, со степенью бактериальной контаминации (обычно описывается как количество КОИ на грамм ткани) и способностью иммунной системы (важнейшее звено – клеточный иммунитет) к эрадикации бактериального инокулюма, с другой [100].

 

Сегодня вряд ли кто-то возьмется оспорить мнение экспертов, что скорейшее назначение антибиотиков, желательно в первые часы после травмы, является одним из решающих превентивных мероприятий, достоверно снижающим риск развития инфекционных осложнений, хотя вопрос выбора антимикробного препарата, оптимальных режимов и продолжительности его введения остается открытым [89, 101]. Пенициллин рекомендован Международным обществом Красного Креста как средство профилактики осложнений при травматических ампутациях, открытых переломах и при обширных повреждениях мягких тканей; продолжительность введения препарата – 5 дней или до закрытия раны (обычно введение прекращают после наложения первично-отсроченных швов). Если первично-отсроченное закрытие раны не предполагается, но проводят повторную хирургическую обработку, введение антибиотиков также прекращают до развития клинических признаков инфекции. Метронидазол рассматривается как антибиотик для лечения инфекций мягких тканей, развившихся через 72 часа после ранения; введение нитроимидазола показано также для антибиотикопрофилактики у больных с минно-взрывной травмой [102].

 

По данным зарубежных специалистов, на выбор антибиотиков для профилактики может оказывать окружающая среда. Так, инфекционные осложнения огнестрельных ран конечностей, полученных в Австралии, редко бывают вызваны Acinetobacter spp., но значительный рост частоты встречаемости указанного возбудителя наблюдался среди раненых, получивших травму в ходе военного конфликта в Восточном Тиморе [103]. Несомненно, риск развития раневой инфекции варьирует от анатомическая локализация повреждений: ранения в области большеберцовой кости гораздо чаще осложняются нагноением, чем ранения в области бедра [104]. При открытых переломах выбор препарата для предупреждения раневой инфекции зависит в том числе от типа перелома. При I и II типах большинство руководств рекомендуют цефалоспорины I поколения (цефазолин), активные в отношении грамположительных кокков, вводить которые следует в течение 1-3 суток (желательно начать введение как можно раньше от момента травмы) [89]. При переломах III типа необходимость добавлять в схемы периоперационной антибиотикопрофилактики препараты, активные в отношении грамотрицательных бактерий, сегодня ставится под сомнение [105]. Предпочтительно (уровень доказательности BIII) использование цефазолина (или клиндамицина при аллергии на бета-лактамы) продолжительность до 5 дней (уровень доказательности BII).

 

 

Открытые переломы костей конечностей всегда являлись объектом пристального изучения. Формирование не только мягкотканой, но и костной ран, относящихся к «контаминированным», требовало особой тактики, направленной как на восстановление целостности конечности, так и на предупреждение гнойных осложнений. Оптимизация подходов к лечению открытых переломов в настоящее время является актуальной, особенно в военно-полевой хирургии.

 

Ранение кости снарядом с высокой кинетической энергией приводит к открытым многооскольчатым сложным переломам. Особе значение при такой травме отводится своевременной хирургической обработке, внеочаговой фиксации и ПАП.

 

При ранениях телом с низкой кинетической энергией (например, пистолетной пулей с дальнего расстояния), приводящих к переломам костей, значение ПАП сегодня оспаривается, так как при своевременной оперативной тактике частота инфекционных осложнений с/без использования ПАП достоверно не различается и составляет от 2 до 4% [108].

 

Тем не менее, если оценивать ситуацию в целом, применение антибиотиков при открытых переломах достоверно снижает риск развития посттравматического остеомиелита, что было доказано в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований [107, 110].

 

В настоящее время широкое распространение устойчивых к пенициллину бактерий заставило исключить этот препарат из схем ПАП; вместо пенициллина рекомендуется назначать цефалоспорины, использование которых достоверно снижало частоту остеомиелита среди раненых [108].

 

Большинство экспертов рекомендуют ПАП при всех видах открытых переломов при явно загрязненных ранах или при одновременном повреждении суставов. В этих случаях для ПАП чаще всего используют комбинации цефалоспоринов с гентамицином [108]. Если загрязнение раны не столь значительно, или при внесуставной локализации повреждения, некоторыми авторами предложены режимы на основе пероральных фторхинолонов [95]. В одном исследовании показана одинаковая эффективность режимов ПАП только с использованием цефалоспоринов I-III поколения и комбинаций цефалоспоринов с антибиотиками, высокоактивными в отношении грам(-) бактерий (аминогликозидами) [109].

 

Местная антибактериальная терапия при тяжелых открытых переломах, в том числе при огнестрельных переломах, вызванных снарядами с высокой кинетической энергией, является важным дополнением системного применения антибиотиков для ПАП. Когортное исследование доказало преимущества сочетанного использования местных форм (полиметакрилатные композиции, импрегнированные антибиотиками) и системной ПАП по сравнению с только в/в введением антимикробных препаратов [111] – частота инфекционных осложнений в первой группе составила 4%, а в группе с классической ПАП - 12% (!) По данным другого исследования, использование местных форм в виде «бусин», укладываемых вокруг перелома, позволило снизить частоту развития посттравматического остеомиелита до 5,5% даже при тяжелых (тип III) открытых переломах [113], а ретроспективный анализ нескольких клинических исследований показал, что частота посттравматического остеомиелита при применении системной ПАП и местных (сферы, или «бусины» из костного ПММА-цемента) форм составила 4%, тогда как только в/в режимов – 16% [114]. Исследования фармакокинетики антибиотиков при их местном подведении в составе костного цемента показали достаточно высокие концентрации гентамицина или тобрамицина в костной и окружающих мягких тканях.

 

Таким образом, на основании кокрановского систематического обзора, мнения специалистов и результатов ретроспективных исследований, для профилактики остеомиелита при открытых переломах препаратом выбора является цефазолин, а у больных с аллергией на бета-лактамы – ванкомицин (уровень доказательности BII) [110]. Дополнительное применение местных форм с антибиотиками (сферы, или «бусины» из костного ПММА-цемента, а также импрегнированные антибиотиками формы из биодеградируемых материалов) крайне желательно при тяжелых (тип III) открытых переломах (уровень доказательности BII). Оптимальная продолжительность ПАП – 1-5 дней (уровень доказательности AI).

 

ПАП при погружном остеосинтезе

 

Для восстановления анатомической и функциональной целостности кости на завершающих этапах лечения открытых переломах, а также ортопедической коррекции последствий травмы нередко прибегают к одному из методов погружного остеосинтеза, чаще всего – интрамедуллярному.

 

Полученные положительные результаты при исследовании эффективности местных форм с антибиотиками (полиметакрилатные композиции, импрегнированные антибиотиками, такими, как тобрамицин или ванкомицин) позволяют рекомендовать этот метод для широкой клинической практики [111,117, 118-121]. Однако при использовании местных форм трудно спрогнозировать системное действие антибиотиков, некоторое количество которых попадает в системный кровоток .[115,121,122].

 

Набольшее же признание среди специалистов получили режимы ПАП, основанные на системном введении антибиотиков; препаратом выбора является цефазолин, а у больных с аллергией на бета-лактамы – ванкомицин (уровень доказательности BII) [110].

 

Раневая инфекция

 

Принимая во внимание особенности этиологии раневых инфекций, а также широкое распространение устойчивых возбудителей, в идеале выбора антибиотика для терапии следует основывать на результатах микробиологических исследований и тестов на чувствительность.

 

Несмотря на достаточно широкий выбор препаратов, обозначить среди них эталонный для терапии раневой инфекции не представляется возможным. Так, например, левофлоксацин и моксифлоксацин, обладающие широким спектром активности, а также довольно удобными режимами дозирования, по активности в отношении ключевых возбудителей – стафилококков – сравнимы с цефалексином, а риск быстрого развития к ним устойчивости среди возбудителей и хинолоновых артропатий и тендопатий ограничивают их применение в травматологии [123].

 

Ванкомицин в настоящее время остается препаратом выбора для лечения тяжелых и резистентных к предшествующей терапии грамположительных инфекций. Даптомицин и линезолид являются достойной альтернативой ванкомицину при выявлении MRSA.

 

Особенности нозокомиальных раневых инфекций, в частности, этиологическая значимость Acinetobacter spp., предполагают применение карбапенемов (меропенем), обладающих ультрашироким спектром активности и не требующих дополнительного назначения антибиотиков, активных в отношение грам(-) аэробов и анаэробов.

 

Тигациклин сегодня также позиционируется как антибиотик, эффективный в случаях инфекций, вызванных Acinetobacter spp., синтезирующими бета-лактамазы расширенного спектра Enterobacteriaceae и MRSA.

 

При подтвержденной или вероятной этиологической роли P. aeruginosa в основе терапии – антисинегнойные цефалоспорины и карбапенемы (меропенем).

 

Все более частые сообщения об обнаружении устойчивых к карбапенемам P. aeruginosa и энтеробактерий, что уже перестало рассматриваться как исключение из правил и приобрело масштабы эпидемии, требует включения в протоколы лечения полимиксина В и колимицина.

 

Доказано, что для предупреждения селекции устойчивых возбудителей эмпирически выбранные режимы терапии с использованием антибиотиков широкого спектра действия следует пересмотреть при получении данных о выделенных возбудителях и их чувствительности.

 

В целом, продолжительность курса антибактериальной терапии составляет от 7 до 14 дней, а если рана будет закрыта раньше, то и прием антибиотиков следует прекратить (уровень доказательности BIII)[123].

 

Остеомиелит

 

Как можно более ранняя хирургическая обработка открытых переломов значительно улучшает прогноз и снижает риск развития посттравматического остеомиелита. Нормальная жизнеспособная кость обычно резистентна к инфекции; остеомиелит развивается либо в результате чрезмерно высокой контаминации костной раны, либо ввиду формирования некрозов кости, причем обе этих первопричины могут наблюдаться у больных с открытыми переломами.

 

Обычно антибактериальная терапия посттравматического остеомиелита базируется на препаратах, активных в отношении грамположительных кокков – полусинтетических пенициллинах или цефазолие, активных в отношении чувствительных к метициллину S. aureus, либо ванкомицине (как препарат резерва – линезолид) при выявлении MRSA.

 

Эмпирические режимы должны быть корригированы на основании результатов микробиологических исследований, так как нередко при посттравматическом остеомиелите в этиологии процесса могут иметь значения стрептококки, грам(-) энтеробактерии, энтерококки, неферментирующие грам(-) аэробные бактерии. При выявлении стрептококков препаратами выбора являются пенициллин G или ванкомицин, которые, для достижения синергидного эффекта, можно комбинировать с гентамицином. Цефтриаксон и фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксаци) показаны для лечения остеомиелита, вызванного Enterobacteriaceae, а цефепим и цефтазидим – при верификации P. aeruginosa.

 

По данным клинических исследований, в случае остеомиелита, ассоциированного с ортопедическими имплантами (гвозди, платины, винты и др. конструкции) высокоэффектиным оказалось длительное лечение фторхинолонами (стартовая терапия – в/в, затем переходят на прием антибиотиков per os) в комбинации с рифампицином; микробиологическая эффективность превышала 80% [124,125].

 

Грам(-) бактерии, нередко обладающие устойчивостью к одному или нескольким антибиотикам, редко высеваются из «свежей» раны. Но уже через 7 дней после ранения грам(-) аэробы высевались у 27 из 35 пациентов [96]; в последующие 6 недель 24 из 27 больных получали лечение, направленное на эрадикацию грам(-) бактерий из остеомиелитического очага, а у 13 из 24 по завершению курса терапии наблюдали рецидив, но вызванный грам(+) возбудителями. Недавно полученные данные свидетельствуют о необычно высокой частоте высеваемости Acinetobacter spp. из остеомиелитических очагов, осложнивших течение огнестрельных ранений, вызванных снарядами с высокой кинетической энергией. При этом во всех случаях положительная динамика была достигнута с использованием карбапенемов (монотерапия или в комбинации с амикацином), цефтазидима или ампициллина/сульбактама [127]. По данным отдельных сообщений, достаточно высокую эффективность в лечении посттравматического остеомиелита, вызванного Acinetobacter, отмечали при назначении тигациклина; однако рекомендовать препарат для широкой клинической практики пока рано, так как не установлены его оптимальные дозы и режимы введения из-за недостаточно изученной фармакокинетики глицилциклина в костной ткани [128].

 

Рекомендованная продолжительность антибактериальной терапии остеомиелита – 4-6 недель (в некоторых случаях достигала полугода [97]), но может быть сокращена в случаях эффективной поэтапной хирургической обработки. Целесообразность адьювантного применения при хирургическом лечении ипрегнированных антибиотиками субстратов (в т.ч. биодеградируемых) пока остается неясной.

 

В целом, для антибиотикотерапии остеомиелита, которая в некоторых случаях является единственным вариантом этиотропного лечения, можно рекомендовать: ванкомицин – для лечения стафилококкового остеомиелита, вызванного штаммами возбудителя, устойчивыми к метицилиллину (оксациллину); цефепим, цефтазидим или меропенем – для лечения остеомиелита, вызванного грам(-) бактериями (уровень доказательности BII). В дальнейшем рекомендуется этапные микробиологические исследования, на основании которых желательно сменить антибиотики широкого спектра (меропенем, цефепим) на препараты с направленным действием в отношении выявленных возбудителей (уровень доказательности BII).

 

Инфекции, ассоциированные с ортопедическими имплантами

 

Обычно для эффективного излечения имплант-ассоциированных инфекций требуется удаление удерживающих отломки конструкций. Если удаление имплантов невозможно, то требуется длительной курс супрессивной антимикробной терапии до образования прочной костной мозоли. В случае рецидива остеомиелита извлечение конструкций является решающим этапом терапии [99].

 

Из антибиотиков, создающих терапевтические концентрации в костной ткани и обладающих необходимым спектром активности, можно выделить фторхинолоны, недостатком которых можно считать риск развития тендопатий [129]. Согласно клиническим данным, рифампицин в комбинации с фторхинолонами (ципро-, лево-, офлоксацин) демонстрировали достаточную высокую клинико-микробиологическую эффективность в лечении послеоперационных имплант-ассоциированных остеомиелитов [98].

 

На основании данных одного ретроспективного исследования, а также мнения экспертов, оптимальным можно считать следующее лечение: 1) удаление импланта; 2) в случае выделения MRSA –длительный (4-6 нед.) курс ванкомицина [89, 99]; 3) при выделении грам(-) бактерий - стартовая парентеральная терапия антисинегнойными цефалоспоринами или карбапенемами, которые при необходимости комбинируют с ванкомицином [89, 99] (уровень доказательности BII).

 

 

а)

 

Вероятные возбудители (комментарии в тексте)	Режимы ПАП (уровень доказательности)	Продолжительность  ПАП (уровень доказательности)
Инфекция мягких тканей: коагулаза-отрицательные Staphylococcus; Streptococcus spp.; Acinetobacter spp.; Escherichia coli; Pseudomonas aeruginosa   Остеомиелит: Staphylococcus aureus (часто MRSA)   Имплант-ассоц. инфекция: S. aureus (часто MRSA); Acinetobacter spp.	Цефазолин (Нацеф) 1 г в/в каждые 8 ч; при аллергии на бета-лактамы: клиндамицин 900 мг в/в каждые 6 ч (BII)   Местно: сферы из ПММА (костного цемента) с цефазолином, тобрамицином ванкомицином при III типе открытых переломов (BII)	1–5 дней (АI)

 

б)

 

Вероятные возбудители (комментарии в тексте)	Эмпирическая АБТ (уровень доказательности)	Продолжительность  АБТ  (уровень доказательности)
Инфекция мягких тканей: коагулаза-отрицательные Staphylococcus; Streptococcus spp.; Acinetobacter spp.; Escherichia coli; Pseudomonas aeruginosa   Остеомиелит: Staphylococcus aureus (часто MRSA)   Имплант-ассоц. инфекция: S. aureus (часто MRSA); Acinetobacter spp.	Грам(+) инфекции*: ванкомицин (Ванкомабол) 15 мг/кг/сутки на 4 в/в инфузии с интервалами 6 ч. или даптомицин 4–6 мг/кг в/в 1 р/сутки или линезолид 600 мг 1 р/сутки   Грам(-) инфекция*: цефепим (Максицеф) 2 г каждые 8 ч в/в или цефтазидим (Вицеф) 2 г каждые 8 ч в/в или карбапенемы (меропенем (Меропенабол)) (BIII)	Инфекция мягких тканей: 7–14 дней (BII)   Остеомиелит: 4–6 нед (BII)   Имплант-ассоц. инфекции: 4–6 нед (BII)

 

 

 

80. Weapons effects and parachute injuries. In: Emergency War Surgery. Borden Institute, Washington, DC, USA, 1. 1–1. 15 (2004).
81. Murray CK, et al. Mil. Med. 171(9), 826–829 (2006).
82. Rush RM Jr, et al. Am. J. Surg. 189(5), 564–570; discussion 570 (2005).
83. Peoples GE, et al. Med. 170(6), 462–468 (2005).
84. Owens BD, , et al. J. Orthop. Trauma 21(4), 254–257 (2007).
85. Zouris JM, et al. Med. 171(3), 246–252 (2006).
86. Fleming A. Lancet 2, 638–643 (1915).
87. Stoddard J. JAMA 71(17), 1400–1402 (1918).
88. Pettit R. JAMA 73(7), 494–496 (1919).
89. Murray CK, et al. J. Trauma 64(3 Suppl. ), S239–S251 (2008).
90. Yun HC, et al. Mil. Med. 171(9), 821–825 (2006).
91. Murray CK. J. Trauma 64(Suppl. 3), S232–S238 (2008).
92. Hamouda HM, et al. Disaster Med. 22(2), 106–108 (2007).
93. Dirschl DR, et al. Drugs 45(1), 29–43 (1993).
94. Lazzarini L, et al. Bone Joint Surg. Am. 86-A(10), 2305–2318 (2004).
95. Knapp TP, et al. J. Bone Joint Surg. Am. 78(8), 1167–1171 (1996).

96. Johnson EN, et al. Clin. Infect. Dis. 45(4), 409–415 (2007).
97. Yun HC, et al. J. Trauma 64(Suppl. 2), S163–S168; discussion S168 (2008).
98. Trampuz A, et al. Injury 37(Suppl. 2), S59–S66 (2006).
99. Mody RM, et al. J. Trauma 67(4), 758–761 (2009).
100. Prokuski L. J. Am. Acad. Orthop. Surg. 14(10 Spec. No. ), S101–S104 (2006).
101. Murray CK, et al. J. Trauma 64(Suppl. 3), S221–S231 (2008).
102. Dufour D, et al. Surgery for Victims of War. The International Committee of the Red Cross, Geneva, Switzerland (1998).
103. Elston JW, et al. Emerg. Infect. Dis. 14(1), 178–180 (2008).
104. Tu YK, et al. Injury 39(Suppl. 4), 3–17 (2008).
105. Okike K, et al. Bone Joint Surg. Am. 88(12), 2739–2748 (2006).
106. Hospenthal DR, et al. J. Trauma 64(Suppl. 3), S211–S220 (2008).
107. Gosselin RA, et al. Cochrane Database Syst. Rev. (1), CD003764 (2004).
108. Simpson BM, et al. Clin. Orthop. Relat. Res. 408, 82–85 (2003).
109. Patzakis MJ, et al. Clin. Orthop. Relat. Res. (243), 36–40 (1989).
110. Dellinger EP, et al. Arch. Surg. 123(3), 333–339 (1988).
111. Ostermann PA, et al. J. Bone Joint Surg. Br. 77(1), 93–97 (1995).

112. Moehring HD, et al. Clin. Orthop. Relat. Res. (372), 254–261 (2000).
113. Henry SL, et al. Clin. Orthop. Relat. Res. (295), 54–62 (1993).
114. Keating JF, et al. J. Orthop. Trauma 10(5), 298–303 (1996).
115. Wininger DA, et al. Antimicrob. Agents Chemother. 40(12), 2675–2679 (1996).
116. Wahlig H, et al. Acta Orthop. Scand. 51(1), 49–56 (1980).
117. Crane DP, et al. J. Orthop. Res. 27(8), 1008–1015 (2009).
118. Ethell MT, et al. Vet. Surg. 29(5), 375–382 (2000).
119. Sasaki T, et al. J. Arthroplasty 20(8), 1055–1059 (2005).
120. Webb JC, et al. J. Bone Joint Surg. Br. 89(7), 851–857 (2007).
121. Phillips H, et al. Vet. Surg. 36(3), 272–278 (2007).
122. Wichelhaus TA, et al. J. Antimicrob. Chemother. 48(1), 117–119 (2001).
123. Fung HB, et al. Drugs 63(14), 1459–1480 (2003).
124. Drancourt M, et al. Antimicrob. Agents Chemother. 37(6), 1214–1218 (1993).
125. Zimmerli W, et al. JAMA 279(19), 1537–1541 (1998).
126. Berbari EF, et al. Osteomyelitis. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. Mandell G, Bennett J, Dolin R (Eds). Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia, PA, USA, 1457–1460 (2010).
127. Davis KA, et al. Emerg. Infect. Dis. 11(8), 1218–1224 (2005).
128. Schafer JJ, et al. Emerg. Infect. Dis. 14(3), 512–514 (2008).
129. Landersdorfer CB, et al. Clin. Pharmacokinet. 48(2), 89–124 (2009).

 

 

Перейти к части 3.                                            Перейти к части 1.