(по материалам зарубежных исследований и обзоров)

Муконин А.А., к.м.н.
Научно-информационный отдел фармацевтической компании ООО «АБОЛмед»

Если проанализировать анамнестические данные, частота встречаемости непереносимости природных и полусинтетических пенициллинов в смешанной популяции относительно высока. Согласно сложившимся стереотипам, указания в анамнезе на непереносимость пенициллинов автоматически переносится на цефалоспорины. Таким образом, пациент не получает адекватную антибиотикотерапию, особенно при условии ограниченного выбора антибиотиков. Следует также учитывать негативное влияние информации, содержащейся во вкладышах-инструкциях к цефалоспоринам, где в разделе «Противопоказания» содержится абсолютно необоснованная информация « … противопоказан при непереносимости … пенициллинов и других бета-лактамных антибиотиков».

Согласно принципам доказательной медицины, аргументами, призванными развеять порочную практику отрицания использования всех бета-лактамов, включая, прежде всего, цефалоспорины, у пациентов с АНАМНЕСТИЧЕСКИ выявленной непереносимостью пенициллинов, могут стать клинические и лабораторные исследования последних лет.

Основой структуры и цефалоспоринов, и пенициллинов является четырехчленное бета-лактамное кольцо. У пенициллинов бета-лактамное кольцо объединено с пятичленным тиазолидиновым кольцом, у цефалоспоринов – с шестичленным дигидротиазолиновым кольцом. R1 и R2 боковые цепи определяют различие в химической структуре цефалоспоринов, способность молекулы проникать через капсулу микроорганизмов и антибактериальные свойства. R1 боковая цепь у цефалоспоринов первых двух генераций имеет сходство с пенициллинами и включает тиазолил или фенилглицил группы. У антибиотиков третьего и четвертого поколений R1 цепь представлена аминотиазол-оксим группой, объединенной с солями карбоновой кислоты (цефтазидим, цефиксим), что существенно улучшает пенетрацию молекулы цефалоспорина через мембрану грамотрицательных бактерий. Значительно более широкие вариации R2 цепей также обуславливают различия в фармакокинетике и антибактериальном эффекте препаратов.

Известно, что субстратом истинной лекарственной аллергии немедленного типа, проявляющейся крапивницей, отеком Квинке, бронхоспазмом и др., являются иммуноглобулины класса Е (IgE). В случае с бета-лактамами, сенсибилизирующим агентом являются продукты метаболизма, прежде всего, возникающие при связывании молекулы антибиотика с белками-переносчиками. Образующиеся конъюгаты – это пенициллоил и цефалоспороил. В самых общих чертах, иммунологическая классификация цефалоспоринов и пенициллинов основана на их способах связываться с протеинами (в частности, белками-переносчиками), в результате чего и формируются эпитопы, или антигенные детерминанты. Для пенициллинов свойственна более быстрая гаптенизация, для цефалоспоринов – более медленная.

Недавние исследования, раскрывшие молекулярные механизмы развития IgE-опосредованной аллергии на цефалоспорины, доказали, что доминантой формирования специфической непереносимости к цефалоспоринам играют иные, чем бета-лактамное кольцо, структуры, а именно R1 боковые цепи.

Так как структура R1 боковых цепей цефалоспоринов первых двух генераций имеет некоторое сходство с аналогичными структурами пенициллинов, можно предполагать большую вероятность их перекрестной аллергии с пенициллинами. Действительно, частота встречаемости перекрестной аллергии, допустим, между цефазолином или цефалексином и пенициллинами составляет, в среднем, не более 10%. Вероятность же перекрестной гиперреактивности между пенициллинами и цефалоспоринами третьего и четвертого поколений мала – не более 2%. Гипотеза нашла подтверждение при детальных лабораторных исследованиях, в том числе, при сравнительном типировании антигенных детерминант. Таким образом, результаты, полученные in-vitro, предполагают относительно безопасное использование цефалоспоринов у пациентов с аллергией на пенициллины.

В клиниках не все врачи готовы полагаться на результаты исследований in-vitro. Основой принятия решения о выборе того или иного препарата для терапии будут данные анамнеза. Субъективность такого подхода не вызывает сомнений, однако повсеместно встречаются проблемы с объективизацией клинических данных, причины которых – это невозможность (нежелание) в проведении дальнейшего аллергологического исследования, игнорирование мнения специалистов по антибактериальной терапии и использование устаревших рекомендаций; к тому же, ряд пациентов (и врачей!) расценивают ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ реакции как проявление истинной аллергии немедленного типа.

Приблизительно 10% населения утверждают, что не переносят пенициллин. Однако при проведении кожной аллергологической пробы лишь менее 20% из них дают положительную реакцию [3].

Решающими тестами, позволяющими объективно определить сенсибилизацию пациента к бета-лактамным антибиотикам, являются кожные пробы (Pre-Pen) и тесты in-vitro, в ряде случаев позволяющие получить дополнительную полезную информацию. К сожалению, тест Pre-Pen, позволяющий выявить аллергию к основному метаболиту пенициллина и главной детерминанте (пенициллоил), недоступен для широкого клинического применения. Примерно 20% случаев реакций гиперчувствительности немедленного типа на пенициллины вызываются минорными детерминантами. Поэтому для выявления непереносимости пенициллинов вполне подходит разбавленный раствор бензилпенициллина.

Кожные пробы с цефалоспоринами или иммунологические тесты, направленные на выявление специфических иммуноглобулинов класса Е (IgE), используются еще реже.

В опубликованном в 2007 году обзоре M. Blanca с соавт. [5] приводятся аргументы в пользу возвращения для широкого клинического использования кожных тестов с дериватами пенициллина и других бета-лактамов. По мнению A. Madaan и J.Li [12], кожные тесты с пенициллином чрезвычайно полезны в тех случаях, когда больному, у которого в анамнезе есть указания на непереносимость пенициллина, требуется назначить цефалоспорины. У больного с отрицательными результатами пробы назначение цефалоспоринов безопасно, а риск развития нежелательных реакций низок.

Интерес представляет проспективное исследование L. Fonacier с соавт. [9], согласно которому из 83 больных с документально подтвержденной аллергией на пенициллины (всего в исследовании участвовало 186 пациентов из указанной группы риска) только у 7 (8,4%) зарегистрирована перекрестная аллергия на цефалоспорины. Из группы больных (62 пациента), у которых, исходя из данных анамнеза, гиперчувствительность к пенициллину протекала по типу замедленной реакции, или характер нарушений больной указать не мог, непереносимость цефалоспоринов отмечена в 1,6%. Достоверно чаще аллергические реакции наблюдались среди пациентов, получавших цефалоспорины первого и второго поколений, особенно если в химической структуре антибиотика имелась аминобензольное кольцо в составе боковой цепи. Не было зарегистрировано ни одного случая анафилаксии или других проявлений повышенной чувствительности при использовании цефалоспоринов IV поколения. Как справедливо замечают авторы, ввиду имеющегося риска тяжелых, жизнеугрожающих осложнений, использование цефалоспоринов у больных с указаниями на непереносимость пенициллинов не противопоказано, но должно быть строго обосновано; предпочтение следует отдавать препаратам III-IV поколений, избегая назначений антибиотиков с аминобензольной боковой цепью.

Согласно J.L. Gueant с соавт. [10], IgE-опосредованная аллергия на цефалоспорины может быть проходящей. Несмотря на это, у больных с документально подтвержденной аллергией на цефалоспорины целесообразно провести кожные тесты, причем не только с теми антибиотиками, на которые ранее отмечалась гиперчувствительность, но и с другими представителями этой группы, а также с пенициллином; лабораторная диагностика по выявлению специфических IgE также будет не лишней – её результаты послужат дополнительным аргументом при принятии окончательного решения.

Действительно ли кожные тесты способны оказать влияние на селекцию антибиотиков в стационарах? Следует ли, что цефалоспорины вполне безопасны у больных с указаниями в анамнезе на непереносимость пенициллинов, а тем более, с положительными кожными тестами с бензилпенициллином?

Как минимум, два исследования, проведенные в 2005 и 2006 годах, демонстрируют реальную пользу от проведения аллергологического исследования и кожных тестов у пациентов, у которых в анамнезе имелись указания на «аллергию» к бета-лактамам. Так, согласно M. Park с соавт. из клиники Мейо, у 1204 из 11 819 обследованных больных имелись указания на непереносимость пенициллина [14]. Реальная же картина прояснилась после проведения кожных тестов у 1030 пациентов из группы риска, которые оказались положительными только в 43 случаях (4%). Объективизация данных позволила сократить использование ванкомицина у данной категории больных с 30% до 16%. Примечательно, что при использовании цефазолина для периоперационной антибиотикопрофилактики частота нежелательных лекарственных реакций в «группе риска» составила всего 0,7%.

По результатам ретроспективного анализа, представленного K. Nadarajah с соавт. [13], также можно сделать заключение о субъективности анамнестических данных, указывающих на непереносимость пенициллина. Из 101 пациента, у которых при сборе анамнеза выявлялись указания на ранее имевшую место аллергию на пенициллины, положительный кожный тест с пенициллином был у 5, в 4 случаях наблюдалась промежуточная реакция.

В педиатрии решение проблемы выбора антимикробного препарата у пациентов с непереносимостью пенициллинов стоит чрезвычайно остро. Известно, что пенициллины и цефалоспорины – широко используемые группы антибиотиков для лечения инфекций, начиная с периода новорожденности, и найти им альтернативу при невозможности использования схем выбора сложно. Проспективное исследование, выполненное группой ученых-медиков из Югославии во главе с доктором M. Atanaskovic-Markovic [2] имело целью проанализировать встречаемость перекрестной аллергии между пенициллинами и цефалоспоринами и между различными классами цефалоспоринов у детей. Из 1170 пациентов, у которых в анамнезе были указания на непереносимость пенициллинов и/или цефалоспоринов, кожные тесты были положительными в 58,3% случаев, из них в 94,4% была положительной проба с пенициллином, в 35,3% случаев - с цефалоспоринами. Такой высокий процент положительных кожных проб, очевидно, объясняется значительно более частым документированием факта аллергических реакций в педиатрии, что отражается в соответствующих сопроводительных документах. Частота перекрестной аллергии между цефалоспоринами и пенициллинами колебалась от 0,3% до 29,2% и была достоверно чаще, когда исследовали первые две генерации цефалоспоринов. Этот же показатель между различными классами цефалоспоринов составил от 0% (для III поколения) до 68,8% (для антибиотиков I и II поколений); а между различными пенициллинами – от 36,4% до 88,1%.

Полярность мнений в понимании перекрестной аллергии между цефалоспоринами и пенициллинами отражено в работе M.E. Pichichero [16], который утверждает, что процент встречаемости этого феномена (10%) явно завышен (… the widely quoted cross-allergy risk of 10% between penicillin and cephalosporins is a myth…). Риск получить аллергическую реакцию при применении цефалотина, цефалексина, цефадроксила и цефазолина у пациентов с доказанной гиперчувствительностью на пенициллины выше, чем при назначении цефпрозила, цефуроксима, цефподоксима, цефтазидима и цефтриаксона, которые вполне безопасны среди данной категории больных. M.A. Park и J.T. Li [15] также утверждают, что данные анамнеза – субъективный критерий, который следует оценивать очень критично. Если есть указания на непереносимость пенициллина, желательно провести кожные тесты, которые в 80-90% оказываются отрицательными. Следовательно, избегать назначений пенициллинов или цефалоспоринов у таких больных безосновательно.

А какой тактики придерживаться в тех случаях, когда у больного непереносимость одного или более цефалоспоринов? Правильным ли будет назначить такому пациенту пенициллины?

Как следует из результатов работы C. Antunez с соавт. [1], из 24 пациентов с непереносимостью одного или более цефалоспоринов только у 2 отмечались положительные кожные тесты с пенициллином, у 19 из 22 зарегистрирована положительная реакция на цефалоспорины, из них в 63,2% - только на тот антибиотик, который вызвал анафилаксию, в 36,8% - более, чем на один цефалоспорин. Следует ли из этого, что пенициллины безопасны к применению у больных с аллергией на цефалоспорины? Авторы положительно отвечают на этот вопрос, но все же с оговоркой, которая решает многое «… но в случае отрицательных кожных тестов с пенициллином».

Практическим врачам хотелось бы услышать однозначный ответ, без оговорок и приписок. К сожалению, сегодня рекомендательных указаний на этот счет нет. В Европе приняты стандарты обследования больных, у которых в анамнезе есть указания на непереносимость пенициллинов, предложенные Европейской Рабочей Группой по Лекарственной Аллергии (the European Network for Drug Allergy) и Европейской Академией Аллергологии и Клинической Иммунологии (the European of Allergy and Clinical Immunology Academy [8]. В России таких стандартов нет.

Существуют множество протоколов десенсибилизации к пенициллину, которые изложены, в том числе, в широко используемых за рубежом клинических руководствах по антимикробной терапии (the Sanford Guide to Antimicrobial Chemotherapy). Эти протоколы регулярно пересматриваются и дополняются, а новые стратегии предлагаются к обсуждению на страницах периодических медицинских изданий [3, 7, 11].

По данным A. Bittner и P. Greenberger, рецидивы аллергии на пенициллины после правильно проведенного курса десенсибилизации - явление редкое; таким пациентам нет необходимости проводить кожные пробы или лабораторные иммунологические тесты перед каждым назначением пенициллинов или других бета-лактамов [6].

Таким образом, пациенты с непереносимостью пенициллинов имеют более высокий риск развития аллергических реакций немедленного типа на цефалоспорины. Для разрешениея дилеммы, назначать цефалоспорины в этой группе больных, или нет, целесообразно использовать кожные тесты и проводить лабораторные исследования по выявлению специфических IgE. В педиатрической практике кожные тесты имеют гораздо большую потенциальную клиническую значимость, так как «достоверность» анамнестических данных в этой популяции выше, а достойной альтернативы бета-лактамам в терапии важнейших инфекций в стационаре пока не найдено [4].

Литература:

1. Antunez Antunez C., Blanca-Lopez N., Torres M.J., Mayorga C., Perez-Inestrosa E., Montanez M.I., Fernandez T., Blanca M. Immediate allergic reactions to cephalosporins: evaluation of cross-reactivity with a panel of penicillins and cephalosporins.J Allergy Clin Immunol. 2006 Feb;117(2):404-10.
   
2. Atanaskovic-Markovic M., Velickovic T.C., Gavrovic-Jankulovic M., Vuckovic O., Nestorovic B. Immediate allergic reactions to cephalosporins and penicillins and their cross-reactivity in children.Pediatr Allergy Immunol. 2005 Jun;16(4):341-7.
   
3. Apter A.J., Strom B.L. Reacting to antibiotic allergies. LDI Issue Brief. 2006 Summer;11(7):1-4.
   
4. Bell E. Antibiotic use in children with penicillin allergy. Infectious Diseases in Children 2005 April; 6-11.
   
5. Blanca M., Romano A., Torres M.J., Demoly P., Deweck A. Continued need of appropriate betalactam-derived skin test reagents for the management of allergy to betalactams.Clin Exp Allergy. 2007 Feb;37(2):166-73.
   
6. Bittner A., Greenberger P.A. Incidence of resensitization after tolerating penicillin treatment in penicillin-allergic patients. Allergy Asthma Proc. 2004 May-Jun;25(3):161-4.
   
7. Castells M. Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006 Dec;6(6):476-81.
   
8. Demoly P., Romano A. Update on beta-lactam allergy diagnosis. Curr Allergy Asthma Rep. 2005 Jan;5(1):9-14.
   
9. Fonacier L., Hirschberg R., Gerson S. Adverse drug reactions to a cephalosporins in hospitalized patients with a history of penicillin allergy.Allergy Asthma Proc. 2005 Mar-Apr;26(2):135-41.
   
10. Gueant J.L., Gueant-Rodriguez R.M., Viola M., Valluzzi R.L., Romano A. IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins. Curr Pharm Des. 2006;12(26):3335-45.
    
11. Greenberger PA. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol. 2006 Feb;117(2 Suppl Mini-Primer):S464-70.
    
12. Madaan A., Li J.T. Cephalosporin allergy. Immunol Allergy Clin North Am. 2004 Aug;24(3):463-76.
    
13. Nadarajah K., Green G.R., Naglak M. Clinical outcomes of penicillin skin testing. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005 Dec;95(6):541-5.
    
14. Park M., Markus P., Matesic D., Li J.T. Safety and effectiveness of a preoperative allergy clinic in decreasing vancomycin use in patients with a history of penicillin allergy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006 Nov;97(5):681-7.
    
15. Park M.A., Li J.T. Diagnosis and management of penicillin allergy. Mayo Clin Proc. 2005 Mar;80(3):405-10.
    
16. Pichichero M.E. Cephalosporins can be prescribed safely for penicillin-allergic patients. J Fam Pract. 2006 Feb;55(2):106-12.