В настоящее время целесообразность антибиотикопрофилактики при операции кесарева сечения и в гинекологии не вызывает сомнения и дискутируются вопросы не о том, нужен ли антибиотик вообще, а о том, какой препарат следует назначить и в каком режиме для достижения максимальной клинической эффективности. Также на первый план выходят вопросы фармакоэкономической обоснованности использования того или иного антимикробного средства [1, 2]. Необходимость и важность профилактики инфекционных осложнений, связанных с проведением медицинского аборта и “малых” гинекологических операций недооценивается. Их частота при данных вмешательствах не имеет тенденции к снижению и составляет от 7 до 25% [12]. Через 2 мес. после аборта хронический воспалительный процесс в органах малого таза диагностируется в 18%, через два года – в 12,5% случаев.

Этиологический спектр возбудителей инфекционных осложнений абортов практически сходен с воспалительными заболеваниями органов малого таза. Характерна полимикробная этиология с преобладанием аэробно-анаэробных ассоциаций микроорганизмов, являющихся частью влагалищной микрофлоры [37].

Частота оперативного родоразрешения в последние десятилетия значительно возросла. Кесарево сечение выполняется у 19% беременных и относится к условно-чистым операциям, при которых риск послеоперационных осложнений не превышает 10% [4, 5]. Следует учитывать, что частота инфекции области хирургического вмешательства может значительно увеличиваться, в зависимости от характера вмешательства, его продолжительности, присутствия факторов риска, неблагоприятного акушерского анамнеза. Так, например, при экстренном родоразрешении путём кесарева сечения, наличие у пациентки сахарного диабета, пиелонефрита и при большой длительности операции риск инфекционных осложнений повышается до 70%. В этих условиях чрезвычайную актуальность приобретают подходы к рациональному предупреждению инфекционных осложнений. Согласно кумулятивным данным, имеются убедительные доказательства того, что частоту инфекционных послеоперационных осложнений можно снизить в 4 раза путём проведения грамотной периоперационной профилактики (ПАП) [15].

Тем временем, частота гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве и гинекологии не имеет тенденции к снижению. Во многих странах мира и России отмечается рост инфекций передаваемых половым путём. Незнание адекватных путей снижения инфекционных осложнений ведёт к тому, что основные силы уходят на предгравидарную подготовку женщин.

Немаловажен факт, что частота периоперационного профилактического использования антибиотиков в США и Европе достигает 90%, в России традиционно используется превентивная терапия после вмешательства, а ПАП, к сожалению, широко не внедрена, тем более в виде современных протоколов [40].

 

Микробная контаминация операционной раны неизбежна даже при идеальном соблюдении всех правил асептики и антисептики. По данным литературы, на момент завершения операции раневая поверхность на 80-90% обсеменена различными микроорганизмами, в основном эндогенной флорой самого больного [3]. Известно, что практически все микроорганизмы, присутствующие во влагалище (за исключением лакто- и бифидобактерий), могут принимать участие в воспалительном процессе [38].

В человеческом организме можно идентифицировать около 400 видов бактерий и 150 видов вирусов, но при этом клинические признаки какого-либо заболевания будут отсутствовать. Это связано с тем, что решающую роль в возникновении воспалительного ответа играет состояние макроорганизма, массивность инфицирования, наличие locus minoris resistentia, а также вирулентность микробного агента. Именно поэтому в ПАП имеет значение только периоперационное применение антибиотика. При этом необходимая концентрация выбранного препарата в операционной ране должна быть достигнута уже в начале операции и сохраняться до ее окончания.

Основными аэробными возбудителями являются энтеробактерии (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.) и грамположительные кокки (стрептококки группы B, Enterococcus spp., S. aureus) [17]. Доминирующую роль в развитии гнойно-деструктивных процессов играют неспорообразующие (неклостридиальные) анаэробы - Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterilim, Peptostreptococcus и др., в то время как удельный вес грамположительных спорообразующих палочек рода Clostridium не превышает 5% [7].

Анаэробные микроорганизмы определяются в 65-100% случаях при гнойных заболеваниях органов малого таза у женщин [4]. Важнейшие анаэробы - это Bacteroides spp., Prevotella spp., Prevotella bivia, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Fusobacterium spp., Clostridium spp.

В посевах из патологических очагов часто определяют Gardnerella vaginalis, С. trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Candida albicans. Среди врачей существует выраженная тенденция рассматривать этих возбудителей в качестве возможных причин таких осложнений, как эндометрит, сальпингит, тубоовариальные абсцессы, абсцессы яичников и других заболеваний тазовых органов, при которых «атипичные» патогены и грибы выделяются существенно чаще, чем у здоровых женщин. Однако доказано, что эти микроорганизмы самостоятельно не могут явиться причиной инфекционного процесса и выделяются исключительно в ассоциациях с другими возбудителями. Косвенным доказательством этого утверждения служит тот факт, что включение в схемы профилактики антихламидийных препаратов не влияет на частоту послеоперационных инфекционных осложнений, несмотря на результаты положительного теста на хламидии у исследуемых пациенток.

 

Факторы риска развития инфекционных осложнений в гинекологии условно делятся на следующие группы: экстрагенитальные факторы, или факторы, обусловленные состоянием больного, факторы, связанные с возбудителем, генитальные факторы, госпитальные факторы и интраоперационные факторы.

Существует мнение, что у пациенток, которым планируется выполнить гистерэктомию, одним из значимых факторов риска послеоперационных осложнений, является бактериальный вагиноз (БВ). Поэтому, целесообразно всем пациенткам, готовящимся к данному вмешательству, за месяц до предполагаемой операции провести скрининг на выявление БВ и, в случае положительного результата, назначить соответствующее лечение с целью восстановления нормальной микрофлоры влагалища как минимум за 7-10 дней до госпитализации [43].

Интерес представляют данные исследования Pelle c cоавт. [44], демонстрирующие зависимость инфекционных осложнений после операции кесарева сечения от времени разрыва плодных оболочек (рис. 1).

 

Рис. 1. Зависимость частоты инфекционных осложнений после операции кесарева сечения от времени разрыва плодных оболочек [44].

 

Основными показаниями к ПАП считают условно "чистые" и контаминированные операции, которые составляют в общей сложности 30-40% всех оперативных вмешательств в гинекологии и акушерстве. К ним относятся плановая и экстренная гистерэктомия, миомэктомия, операции по прерыванию беременности и операции при пролапсе половых органов, в акушерстве – кесарево сечение. При "чистых" оперативных вмешательствах ПАП имеет более ограниченные показания. Поэтому одной из основных задач при ее планировании является определение дополнительных факторов риска развития инфекционных осложнений [13].

Существуют оригинальные рекомендации по антибиотикопрофилактике медицинских абортов в первом и втором триместре беременности [11]. Такие меры показаны, прежде всего, пациенткам из группы высокого риска (воспалительные заболевания органов малого таза, гонорея в анамнезе, многочисленные половые партнёры).

Наиболее достоверные сведения об эффективности ПАП при операции кесарева сечения можно получить, исходя из данных мета-анализа. Так, согласно F. Smaill с соавт. [45], снижение числа случаев эндометрита на 2/3-3/4 и значимое уменьшение количества раневых инфекций подтверждают целесообразность проводить антибиотикопрофилактику женщинам, которым выполняется операция кесарева сечения в плановом порядке или по экстренным показаниям.

При проведении оперативных вмешательств, направленных на реконструкцию и восстановление проходимости маточных труб, рутинное использование ПАП также может быть вполне оправдано, т.к. любая форма послеоперационной инфекции, даже протекающая бессимптомно, может быть опасна в плане прогноза восстановления репродуктивной функции [46].

Согласно рекомендациям СDC от 1984 г., все пациентки с искусственными клапанами сердца, подвергающиеся биопсии эндометрия, установке внутриматочных контрацептивов (ВМК), кюретажу полости матки, гистерэктомии, прерыванию беременности, кесареву сечению, а также при нормальных родах должны получать антибиотикопрофилактику бактериального эндокардита [47].

 

Следуя принципам доказательной медицины, существуют следующие положения, которые разделены по уровню доказательности [42]:

-          пациентки, подвергающиеся гистерэктомии, независимо от доступа и методики, должны получать антибиотик периоперационно;

-         установка и применение внутриматочных контрацептивов (ВМК) редко осложняются воспалительными заболеваниями органов малого таза; целесообразность скрининга на гонококки и хламидии до процедуры установки внутриматочных контрацептивов не установлена; рутинное использование антибиотикопрофилактики при процедуре установки ВМК (кроме особых случаев) также не показано;  

-          при оперативном искусственном прерывании беременности следует использовать ПАП;

-          при хирургических операциях на органах женской репродуктивной системы, в ходе которых предусмотрено вмешательство на ЖКТ, рекомендуется проведение полного комплекса мероприятий по механической подготовке толстого кишечника и пероральный прием неабсорбируемых в ЖКТ антибактериальных препаратов для деконтаминации толстой кишки с обязательной ПАП.

-          у пациенток без сопутствующих воспалительных заболеваний органов малого таза при проведении процедуры гистеросальпингографии нет необходимости в профилактическом применении антибиотиков; если при гистеросальпингографии диагностируется расширение маточных труб, желательно ввести профилактическую дозу антибактериального препарата для предупреждения развития воспалительных заболеваний органов малого таза, вызванных данной процедурой; 

-          рутинное использование антибиотиков не рекомендуется при проведении плановых гистероскопических операций;

-          цефалоспорины могут быть использованы для ПАП у женщин с указанием на непереносимость (аллергию) пенициллинов в анамнезе, кроме случаев аллергии по типу острой анафилактической реакции.

-         ПАП не показана при эксплоративной лапаротомии и диагностической лапароскопии;

-          у пациентов с врожденными или приобретенными структурными дефектами сердца периоперационное использование антибиотиков снижает риск развития бактериального эндокардита;

-          пациенты с непереносимостью пенициллинов (любая форма) не должны получать цефалоспорины с схемах ПАП;

-          пациенткам, которым планируется проведение урофлуометрии , рекомендуется выполнить бактериологической исследование мочи; при выявлении бактериурии желательно профилактическое использование антибиотиков.

 

Чтобы правильно выбрать антибиотик, необходимо следовать следующим требованиям:

-         препарат должен быть активным в отношении основных возбудителей послеоперационных осложнений;

-          препарат должен хорошо проникать в ткани - зоны риска инфицирования;

-          период полувыведения антибиотика после однократного введения должен быть достаточным для поддержания бактерицидной концентрации в крови и тканях в течение всей операции;

-          антибиотик должен быть малотоксичным;

-         препарат не должен взаимодействовать со средствами, используемыми при анестезии, особенно с миорелаксантами;

-          антибиотик не должен вызывать быстрое развитие резистентности патогенных микроорганизмов;

-          препарат должен быть оптимальным с позиции стоимость/эффективность.

Смысл ПАП заключается в создании эффективной концентрации антибиотика широкого спектра действия в тканях до начала контаминации патогенными или условно-патогенными микроорганизмами и поддержании этой концентрации в течение всей операции и несколько часов после неё [18]. Поэтому, антибиотики, используемые для ПАП, должны хорошо проникать в органы женской репродуктивной системы, перитонеальный экссудат, где создавать бактерицидные концентрации на относительно продолжительный срок.

Далеко не все антимикробные средства подходят для периоперационной антибиотикопрофилактики в гинекологии и акушерстве. Следует учитывать такие факторы, как трансплацентарный переход и элиминация антибиотиков с грудным молоком. Например, применявшийся ранее ампициллин проникает в грудное молоко и может вызвать диарею у новорождённых. Ещё большую опасность представляют аминогликозиды. Многие антибиотики приводят к аллергизации ребёнка, развитию экссудативного диатеза, аллергического дерматита, экземы.

Очевидным представляется необходимость выбора такого препарата для ПАП, который обладает высокой активностью в отношении наиболее вероятных возбудителей послеоперационных инфекционных осложнений [16].

Не менее важным фактором в процессе реализации протокола ПАП является время введения антибиотика (рис. 2). Считается оптимальным, если препарат вводится за 15-30 мин до начала операции, во время премедикации или вводной анестезии [48].

Рис. 2. Зависимость частоты послеоперационных инфекционных осложнений от времени введения антибиотика при проведении ПАП (по E.Classen et al. (1992), с измен.).

 

Кратность применения антибиотика определяется периодом полувыведения (Т_1/2) лекарственного средства. Согласно некоторым рекомендациям, если длительность операции превышает Т_1/2 антибиотика в два раза, вводят повторную дозу препарата на операционном столе [39].

В одних из недавно опубликованных рекомендаций авторами предлагается унифицировать время назначения повторной дозы антибиотика с коротким периодом полувыведения на операционном столе и вводить во всех случаях, если оперативное вмешательство превышает 2 ч. [46].

 

Для ПАП в гинекологии российские врачи традиционно используют следующие препараты: цефазолин, цефокситин, цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим. Из пенициллинов назначаются: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам [20]. Назначение препаратов других групп – макролидов, линкозаминов, нитроксолина, нитрофуранов – производится значительно реже и не является адекватным. К сожалению, ещё высок процент назначений для ПАП метронидазола (15%) и аминогликозидов (8%). Такой широкий спектр используемых антибиотиков не может считаться оптимальным; для широкой клинической практики следует рекомендовать два-три антибиотика с доказанной эффективностью.

Большинство современных руководств, в качестве препаратов выбора рекомендуют цефазолин, цефокситин, цефуроксим или амоксициллина/клавуланат [8, 5, 13, 18].

Цефалоспорины - наиболее широко используемые препараты для ПАП [10]. Большинство современных руководств, в качестве препаратов выбора рекомендуют цефазолин, цефокситин или цефуроксим [8, 13, 18].

Одним из лучших препаратов для ПАП при интраабдоминальных вмешательствах является цефокситин (Анаэроцеф^®). Это подтверждает ряд рандомизированных клинических исследований [21, 22]. Авторы отмечают среди достоинств препарата достоверное снижение частоты ИОХВ, низкую токсичность, отсутствие взаимодействий с мышечными релаксантами и минимальное влияние на биоценоз ЖКТ при использовании коротких курсов [23]. Опыт применения цефокситина для профилактики инфекционных осложнений в акушерстве и гинекологии насчитывает уже более 18 лет [24]. В клинических исследованиях показано снижение частоты послеродовых эндометритов, осложнений со стороны раны, а также тазовых инфекций, особенно у женщин из категории риска.

 

В Российской Федерации эксклюзивным производителем цефокситина является фармацевтическая компания  ООО «АБОЛмед»; единственный зарегистрированный в РФ дженерик цефокситина выпускается под торговым наименованием Анаэроцеф®

 

Широкое использование цефалоспоринов второго поколения без антианаэробной активности не всегда обеспечивает уменьшение риска развития бактериальных осложнений по сравнению с применением цефалоспоринов первой генерации. Исходя из степени риска, важно определить те ситуации, при которых назначение цефалоспоринов второй генерации имеет преимущества. Цефалоспорины третьего поколения не должны быть "стандартными" препаратами для антибиотикопрофилактики, они должны оставаться резервом для лечения развившегося бактериального осложнения.

Высокий риск анаэробной инфекции требует комбинированного назначения «традиционных» цефалоспоринов – цефуроксима (Цефурабол^®), цефамандола (Цефамабол^®), цефазолина (Нацеф^®) - с метронидазолом. Указанные комбинации следует рассматривать как схемы резерва.

В гинекологической практике высокая эффективность профилактики может быть достигнута при использовании аминопенициллинов в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз – ампициллина/сульбактама, амоксициллина/клавуланата. Преимущество этой группы заключается в сочетанной эффективности в отношении энтеробактерий, анаэробов и энтерококков [19], а также – в отличие от аминогликозидов – способности создавать эффективные концентрации в органах малого таза [6].

Схемами резерва можно считать сочетание аминогликозида с линкозамидами или метронидазолом. Данные комбинации целесообразно использовать у пациенток с аллергией на бета-лактамы, но следует помнить о возможности взаимодействия аминогликозидов со средствами для наркоза, в частности, миорелаксантами. Следует избегать использования аминогликозидов (гентамицин, нетилмицин) в акушерстве при оперативном родоразрешении, т.к. по классификации FDA эти препараты относятся к группе C, а их введение послужит причиной задержки с грудным вскармливанием.

Согласно рекомендациям некоторых отечественных авторов, для ПАП в группах риска актуальным представляется использование цефепима (Максицеф^®) [28].

При выборе режима ПАП в гинекологии также необходимо учитывать такие факторы как возраст, наличие сопутствующей патологии, иммунодефицита, ожирение, предшествующая антибиотикотерапия и оперативные вмешательства на гениталиях в анамнезе.

В гинекологии выделяют несколько режимов периоперационной профилактики [9]:

-                профилактика «одной дозой», или назначение единственной дозы антибиотика во время вводного наркоза;

-                «сверхкороткая» профилактика, или назначение антибиотика во время вводного наркоза и затем 2-3 инъекции в течение первых 24-х часов после операции;

-                «кратковременная» профилактика, или назначение антибиотика во время вводного наркоза и затем многократно в течение первых 48 часов после операции;

-                длительное «профилактическое» назначение антибиотиков в течение 5-7 дней после операции.

В настоящее время накоплено достаточно доказательных данных эффективности схем «сверхкороткой» и профилактики «одной дозой» [14]. И напротив, профилактика за 12 часов до операции и более признана необоснованной, так как не влияет на частоту послеоперационных инфекционных осложнений. Более того, подобная схема теоретически может привести к росту антибиотикорезистентности. Послеоперационное назначение антибиотиков в течение 5-7 суток независимо от точного времени начала инъекций не может считаться профилактической мерой, а называется антибиотикотерапией. Среди врачей часто используется термин «превентивная» антибиотикотерапия. Эта мера может повлиять на снижение частоты инфекционных осложнений, но при фармакоэкономическом сравнении терапии и профилактики эффект от профилактики будет несравнимо выше.

 

Основным научным обоснованием применения цефокситина (Анаэроцеф^®) для ПАП при гинекологических и акушерских операциях является особенность фармакокинетики препарата. Цефокситин способен создавать эффективные концентрации как в мягких тканях, так и в органах малого таза у женщин [25]. Исследователи под руководством M.A. French показали, что через 30 минут после однократной внутривенной инъекции в дозе 15 мг/кг его концентрации в матке составили 30 мг/кг; уровень антибиотика в тканях снижался на 3 мг/кг каждые 2 часа. Через 3 часа после внутримышечной инъекции цефокситина в дозе 2.0 г. его концентрация в миометрии составила 7,8 мк/г. По данным R.E. Bawdon [41], отношения тканевых и плазменных концентраций цефокситина колебались от 0,176 до 1,031, при этом пенетрация в миометрий составляла более 50%. Согласно результатам другого исследования, концентрации цефокситина в децидуальной ткани через 15 минут после внутривенного введения 2 г. препарата при операции кесарева сечения составила 36,9 мкг/кг [26]. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют в пользу использования цефокситина (Анаэроцеф^®, внутривенное введение) для антибиотикопрофилактики как в гинекологии, так и при операции кесарева сечения.

Цефазолин (Нацеф^®) был одним из первых антибиотиков рекомендованных для ПАП в гинекологии и при операции кесарева сечения. Протоколы, предписывающие введение именно этого препарата, оказались значительно эффективнее применения ампициллина, гентамицина, метронидазола и их комбинаций [29]. Последние обзоры показывают, что на цефалоспорины переходят не только передовые клиники, работающие по принципам доказательной медицины, но и клинические больницы развивающихся стран. Это обусловлено огромным экономическим эффектом в результате снижения количества осложнений, общей длительности приёма антибиотиков и госпитализации в целом. Так, было показано, что цефазолин занимает 41,9%, а цефокситин 36,4% в доле всех антибиотиков, назначаемых для ПАП при гинекологических вмешательствах [30].

Примечательно, что в рандомизированном проспективном сравнительном исследовании было показано отсутствие достоверных различий в эффективности и безопасности между амоксициллина/клавуланатом и цефазолином, использовавшихся для ультракороткой профилактики инфекционных гнойно-септических осложнений при выполнении гистерэктомии вагинальным доступом [31].

            Для ПАП в группах риска среди женщин с отягощённым анамнезом предложен цефепим (Максицеф^®). Исследование, проведенное академиком РАМН проф. Э.К. Айламазяном проиллюстрировало преимущество цефепима в сравнении с традиционным режимом ПАП при операции кесарева сечения у пациенток, отнесённых к группам риска. Было показано, что в группе, получавшей цефепим периоперационно, послеоперационный период протекал без осложнений у 98% женщин [28]. Следует отметить, что количество подобных исследований невелико; в настоящее время цефепим не рекомендован для рутинной ПАП при операции кесарева сечения и гистерэктомии. 

            Большая часть операций в гинекологии относятся к группе контаминированных. McDonald с соавт. [32], используя цефотаксим (Цефабол^®) только периоперационно (2 г за 30 мин до и 1 г через 8 и 16 часов в первые сутки после операции), добилисьь снижения частоты послеоперационных инфекционных осложнений с 40% до 10-15%. Авторы сообщают также, что пролонгированный профилактический курс цефотаксима (2 г периоперационно, затем 7 доз по 1 г каждые 12 ч), эффективно предупреждает послеоперационные инфекции мочевыводящих путей, обычно развивающиеся на 3-5 сут. после операции, а общее число инфекционных осложнений снижается до 0,9%.

Согласно другому исследованию, цефотаксим (Цефабол^®), вводимый в дозе 2 г однократно до операции, столь же эффективно предупреждает развитие инфекционных осложнений после чрезвлагалищной или абдоминальной гистерэктомии, как и цефазолин в режиме 2 г до и по 2 г через 8 и 16 ч. после операции (частота осложнений 7,2% и 9,1%, соответственно, в группах, получавших цефотаксим и цефазолин) [33]. По данным многоцентрового исследования, цефотаксим