Антибиотикорезистентность: медицинская, социальная и экономическая проблема

Антибиотики являются жизненно важными лекарствами, которые используются для лечения бактериальных инфекций; однако в настоящее время возникает угроза утраты ими эффективности, потому что у бактерий развивается устойчивость к антибиотикам.

В декабрьском номере 2010 года журнал Ньюзуик поместил статью "Are We Running Out of Antibiotics?"? Согласно представленным данным, уже только в США ежегодно умирает около 100 000 человек от инфекций, не подвластных антибиотикам [1].

Появление устойчивости к антибиотикам – это естественный биологический феномен, наблюдающийся при использовании антибиотиков. Резистентность к антибиотикам развивается в результате способности бактерий противостоять действию антибиотиков; эта устойчивость развивается вследствие мутаций или в результате приобретения генов резистентности от других, уже существующих устойчивых бактерий.

Понимая всю важность проблемы, 7 апреля мир отмечал Всемирный день здоровья, девизом которого, по предложению ВОЗ, стала проблема устойчивости к противомикробным препаратам. Специалистами были разработаны программы борьбы с распространением микробной устойчивости. Хотелось бы привести лишь несколько тезисов, имеющих, по мнению ВОЗ, чрезвычайную значимость:

Устойчивость к антибиотикам приводит к увеличению заболеваемости и смертности. Резистентные бактерии являются серьезной проблемой как в медицинских учреждениях, так и для всего населения, так как они вызывают инфекции мочевыводящих путей, пневмонии и пищевые инфекции.

Устойчивость к антибиотикам увеличивает стоимость лечения больных. Более длительное течение заболеваний и более сложные схемы лечения увеличивают стоимость лечения больных и, следовательно, финансовые потери отдельных семей и всего общества. По оценкам экспертов, суммарное бремя устойчивости к антибиотикам только в странах Европейского Союза составляет около 1,5 миллиардов евро.

Устойчивость к антибиотикам распространяется. Из-за неправильно и, особенно, чрезмерного применения антибиотиков популяции бактерий испытывают “селективное давление”: при использовании антибиотиков популяцию антибиотико-чувствительных бактерий могут заменить бактерии, устойчивые к антибиотикам. Резистентные бактерии или гены, несущие эту информацию, могут легко распространяться.

Масштабы применения антибиотиков у животных иногда значительно больше, чем у людей. Назначение антибиотиков здоровым животным, особенно в небольших дозах, увеличивает риск селекции резистентных бактерий, которые могут легко распространяться через пищевую цепь. Интегрированные системы надзора должны обеспечить выявление резистентных бактерий, которые имеют значение и для людей.

Устойчивость к антибиотикам может возвратить нас в доантибиотиковую эру. Резистентные патогенные микроорганизмы появляются и распространяются очень быстро. В настоящее время разрабатывается недостаточное количество новых антибиотиков. Без новых и эффективных препаратов в условиях увеличивающейся резистентности возбудителей общество может вернуться к ситуации, которая имела места в доантибиотическую эру.

Стоит отметить, что в прикладной медицине проблеме устойчивости бактерий к антибиотикам уделяется чрезвычайно мало внимания. Во-первых, врачи мало осознают значение антибиотикорезистентности, а многие слышали такой термин, но как реализовать меры по её преодолению на практике попросту не знают.

Во-вторых, следует учитывать давление, оказываемое фармацевтическими компаниями. Довольно часто информация по инновационным средствам избыточна и «гарантирует 100% эффективность», а желание поскорее увидеть их, набранными в шприц или установленными в капельницу, просто безгранично. Поэтому, показания к их применению нередко необоснованно расширяются. Что же мы видим: супермощные препараты быстро теряют свою активность, становятся малоэффективными, а прогресс в фармацевтике не успевает за ростом устойчивости бактерий. В-третьих, та система закупа лекарственных препаратов, которая существует сегодня, поддерживает «откат» к устаревшим и неэффективным, но дешевым способам лечения.

Действительно, реальная картина вовсе не радужная. Наверное, наиболее показательны данные по устойчивости энтеробактерий и грамотрицательных неферментиующих бактерий к антибиотикам, наиболее часто используемых в клиниках. В таблице, представленной ниже, указана частота антибиотикорезистентности (%) основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России (2002-04 гг.) [2].

Продукция бета-лактамаз является ведущим механизмом формирования резистентности к бета–лактамным антибиотикам у грамотрицательных бактерий. Повышенное внимание в настоящее время уделяют группе 2be, где сосредоточена большая часть ферментов, обозначенных под термином «бета–лактамазы расширенного спектра» (БЛРС). В отличие от ранее известных «бета–лактамаз широкого спектра», гидролизирующих природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I и отчасти II поколения, БЛРС дополнительно гидролизуют цефалоспорины III и IV поколений (не затрагивая цефамицины). Ответственные за синтез БЛРС гены локализованы на плазмидах, которые реплицируются автономно в цитоплазме бактериальной клетки и способны передаваться большому числу других особей как внутри вида, так и путем межвидовой и межродовой передачи.

По данным многоцентрового исследования MYSTIC, среди стран Европы наибольшую частоту распространения БЛРС стабильно отмечают в России и Польше (до 40% среди всех изученных энтеробактерий) [3]. В отдельных лечебных учреждениях России частота продукции БЛРС среди Klebsiella spp. превышает 90% [4].

В настоящее время существует несколько способов преодоления резистентности бактерий, связанной с продукцией ими бета-лактамаз, важнейшие из которых [5]:

• использование бета-лактамных антибиотиков, не подверженных действию бета-лактамаз;
• использование антибиотиков иной, чем бета-лактамы, химической структуры
• поиск новых бета-лактамных антибиотиков, устойчивых к гидролитическому действию бета-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, тиенамицин);
• комбинация бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз.

И это еще не все. Финансовая составляющая, несомненно, важна, однако была бы – в недалеком будущем – успешно решена, если бы не второе «НО» - это прогрессивное распространение устойчивых к карбапенемам штаммов грамотрицательных бактерий [8-10], чем сейчас обеспокоен весь мир. Бактерии, несущие детерминанты устойчивости к карбапенемам, обладают другими важными свойствами – от множественной до панрезистентности.

Сегодня все больше специалистов обращают внимание на антибиотики, которые никоим образом не могут считаться инновационными. Эти препараты используются не один десяток лет. Оказывается, что «старые» друзья все так же надежны и готовы выручить в трудную минуту.

В первую, внимание обращено на фосфомицин. К сожалению, хвалебные речи о нем не услышишь с трибун многочисленных конференций и симпозиумов – для большинства он неинтересен ввиду невысокой стоимости и слабой осведомленности врачебного сообщества.

Действительно, фосфомицин обходят внимание российские именитые ученые – специалисты по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. В многочисленных справочниках и пособиях по антимикробной терапии фосфомицин присутствует только в одной ипостаси – пероральной форме.

Также на пределе запасы прочности гликопептидов – самых часто применяемых в клиниках антимикробных препаратов для терапии инфекций, вызванных устойчивыми к метициллину грамположительными кокками. Появление штаммов S. aureus с промежуточной активностью или резистентых к ванкомцину, а также ванокомицинорезистентных энтерококков заставило пересмотреть подходы к рациональному выбору антибиотиков для лечения грамположительных инфекций. Оксазолидиноны (линезолид) лишь частично решают эту проблему, более новые антибиотики, такие, как циклические липопептиды (даптомицин) в большинстве случаев малодоступны для широкой клинической практики.

На этом фоне значительно возрос интерес к «старым» антибиотикам. Оказалось, что «старые» антибиотики не только решают проблему микробной устойчивости, но и существенно оптимизируют антимикробную терапию инфекций, вызванных резистентными патогенами, в том числе с позиции её безопасности и переносимости [11].

Фосфомицин (динатриевая соль) – один из таких препаратов. В России антибиотик зарегистрирован под торговым наименованием Урофосфабол (производится фармацевтческой компанией «АБОЛмед»). За последние 5 лет проведено достаточно исследований, в том числе многоцентровых, результаты которых свидетельствуют, что фосфомицин успешно преодолевает важнейшие механизмы микробной устойчивости и демонстрирует активность в отношении энтеробактерий – продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра действия и карбапенемаз, а также ванкомицинорезистентных грамположительных кокков.

Так, по данным, представленным J. Garau [12], среди E. coli и K. pneumoniae, продуцирующих БЛРС, устойчивыми к фосфомицину оказались лишь 0,3% и 7,2% изолятов, соответственно. Цифры свидетельствуют, что по активности в отношении БЛРС-продуцирующих Enterobacteriaceae фосфомицин не уступает тигациклину.

Изучив in-vitro активность фосфомицина в отношении полирезистентных Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii, ученые из Греции и Японии также подтвердили высокую чувствительность к антибиотику продуцирующих БЛСР Klebsiella pneumoniae и умеренную – устойчивых к другим антимикробным препаратам штаммов Pseudomonas aeruginosa. По мнению исследователей, описанные свойства фосфомицина востребованы в клинике [13].

В обзоре, подготовленном на основании результатов 17 многоцентровых микробиологических исследований и анализа чувствительности 5057 клинических изолятов Enterobacteriaceae, приводятся данные о чувствительности БЛРС-продуцентов к фосфомицину. Так, чувствительными к препарату были 96.8% штаммов БЛРС+ Escherichia coli и 81.3% БЛРС+ Klebsiella pneumoniae. Анализ результатов лечения, в частности, уроинфекций, вызванных этими возбудителями, указывает на высокую клинико-микробиологическую эффективность фосфомицина [14].

G. Samonis с соавт. [15] на основании изучения чувствительности 594 штаммов грам(-) бактерий, выделенных из различных инфекционных очагов, кроме мочевыводящих путей, сообщают, что к фосфомицину были чувствительны 77.7% штаммов Klebsiella pneumoniae (включая устойчивые к карбапенемам), 68.8% штаммов Enterobacter spp., 64.5% штаммов Pseudomonas aeruginosa. Было показано, что среди возбудителей, выделенных от пациентов педиатрических стационаров, чувствительность к фосфомицину, в целом, выше (71.4%), чему грам(-) бактерий, выделенных из других отделений (64%).

Не менее интересны результаты исследований, посвященных изучению активности фосфомицина в отношении полирезистентных грам(+) кокков – метициллиноустойчивых стафилококков и энтерококков, резистентных к ванкомицину (VRE). Так, согласно S. Superti с соавт. [16], к фосфомицину были чувствительны большинство из выделенных 143 VR Enterococcus faecalis. F. Tubau с соавт. [17], проведя серию экспериментов in-vitro и in-vivo на модели перитонита доказали активность фосфомицина в отношении Staphylococcus aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину; было показано также, что значительный синергизм антимикробного действия достигался при сочетании фосфомицина с имипенемом и линезолидом.

Китайские исследователи подтвердили значимый синергизм фосфомицина и фузидовой кислоты в отношении большинства MRSA [18]. По мнению авторов, снижение МПК препаратов и выраженное бактерицидное действия является фактором, предупреждающим селекцию устойчивых штаммов и залогом успешной антимикробной терапии инфекций, вызванных полирезистентными стафилококками.

По результатам экспериментальной работы, выполненной австрийскими учеными с использованием модели остеомиелита, вызванного метициллиноустойчивыми Staphylococcus aureus, эрадикация возбудителей из очага инфекции в костях наблюдалась в 100% случаев [19]. При этом за 4 недельный курс применения фосфомицина развития устойчивых патогенов к антибиотику не выявлено.

Сведения о высокой анти-MRSA активности фосфомицина и синергизме действия фосфомицина и антибиотиков других групп в отношении полирезистентных грам(+) кокков представлены в современных обзорах. Согласно A.C. Kastoris с соавт. [20], фосфомицин в комбинациях с цефамандолом, цефазолином, цефтриаксоном, ципрофлоксацином, имипенемом и рифампицином действовал синергидно в отношении метициллиноустойчивых Staphylococcus aureus.

В России на базе НИИ скорой помощи имени Н.В.Склифосовского в 2005-2006 годах были проведены исследования, которые подтвердили высокую клиническую и антимикробную эффективность антибиотика Урофосфабол производства «АБОЛмед». В частности, в выводах указано:

• Урофосфабол является уникальным антимикробным средством, которое с успехом можно использовать при ротации антибиотиков в схемах лечения тяжелых больных с нозокомиальной инфекцией различных локализаций (в исследовании – это инфекции нижних дыхательных путей, посттравматические и послеоперационные инфекции ЦНС);
• Урофосфабол с успехом претендует на роль резервного антибиотика, эффективность которого сравнима с карбапенемами;
• очень важным обстоятельством является также тот факт, что у данного антибиотика установлена способность к синергизму с другими антимикробными препаратами.

Несомненно, появление на рынке новых антимикробных препаратов - инновационных глицилциклинов, других бета-лактамов, устойчивых к гидролитическому действию бета-лактамаз (цефалоспоринов пятого поколения, инновационных карбапенемов) – является лучшим доказательством прогресса как науки, так и отрасли в целом. Но часто ли мы видим в больницах тигациклин, дорипенем, цефтобипрол? Новые подходы к лечению инфекций, вызванных бактериями с множественными механизмами устойчивости, чрезвычайно дороги. Объективности ради следует учесть их немалую стоимость и прикинуть примерную потребность стационаров, а потом сравнить с бюджетом больниц! Сегодня широкое применение подобных препаратов представляется нереальным. Так не лучше ли воспользоваться проверенными средствами, с давно доказанной эффективностью и безопасностью?

Используемая литература:

1. http://www.newsweek.com/2010/12/07/are-we-running-out-of-antibiotics.html
2. Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И., Сухорукова М.В. , Шевченко О.В. , Эйдельштейн М.В. , Козлов Р.С. , исследовательская группа РОСНЕТ. Резистентность к антибиотикам грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров России. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2008; 10(2):163-179
3. Jones R.N., Pfaller M.A., and the MYSTIC Study Group. Antimicrobial activity of selected agents against strains of Escherichia coli, Klebsiella spp. And Proteus mirabilis with resistance phenotypes consistent with an extended spectrum beta–lactamase: report from the MYSTIC programme in Europe (1997–2000). Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl 1):P438.
4. Сидоренко С.В. Исследования распространения антибиотикорезистентности: практическое значение для медицины. Инфекции и антимикробная терапия 2002; 4 (2): 38-41.
5. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.
6. Jacoby G.A. Extended–spectrum beta–lactamases and other enzymes providing resistance to oxyimino–beta–lactams. Infect Dis Clin North Amer 1997; 11:875–87.
7. Patterson J.E., Recb M., Jorgensen J.H. Extended–spectrum–beta–lactamases: dilemmas in detection and therapy. Antimicrob Infect Dis Newsletter 1998; 16:57–61.
8. Nordmann P, Poirel L, Toleman MA, Walsh TR. Does broad-spectrum beta-lactam resistance due to NDM-1 herald the end of the antibiotic era for treatment of infections caused by Gram-negative bacteria? J Antimicrob Chemother. 2011 Apr; 66(4):689-92.
9. Kumarasamy K., et al. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. The Lancet Infectious Diseases 2010; 10(9): 597 – 602.
10. Castanheira M, Deshpande LM, Mathai D, et al. Early Dissemination of NDM-1- and OXA-181-producing Enterobacteriaceae in Indian Hospitals: Report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2006-2007). Antimicrob Agents Chemother. 2010; Dec 28.
11. Giamarellou H. Multidrug-resistant Gram-negative bacteria: how to treat and for how long. Int J Antimicrob Agents. 2010 Dec;36 Suppl 2:S50-4.
12. Garau J. Other antimicrobials of interest in the era of extended-spectrum beta-lactamases: fosfomycin, nitrofurantoin and tigecycline. Clin Microbiol Infect. 2008 Jan;14 Suppl 1:198-202.
13. Kobayashi Y, Sumitani Y, Sugita K, Aikawa N. Antimicrobial activity of fosfomycin against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in vitro. Int J Antimicrob Agents. 2007 Dec;30 (6): 563-4.
14. Falagas ME, Kastoris AC, Kapaskelis AM, Karageorgopoulos DE. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2010 Jan;10(1):43-50.
15. Samonis G, Maraki S, Rafailidis PI, Kapaskelis A, Kastoris AC, Falagas ME. Antimicrobial susceptibility of Gram-negative nonurinary bacteria to fosfomycin and other antimicrobials. Future Microbiol. 2010 Jun; 5(6): 961-70.
16. Superti S, Dias CA, d'Azevedo PA. In vitro fosfomycin activity in vancomycin-resistant Enterococcus faecalis. Braz J Infect Dis. 2009 Apr;13(2):123-4.
17. Tubau F, Ariza J, Gudiol F, Cabellos C. Efficacy of fosfomycin and its combination with linezolid, vancomycin and imipenem in an experimental peritonitis model caused by a Staphylococcus aureus strain with reduced susceptibility to vancomycin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Jan;30(1):89-95.
18. Yu XH, Song XJ, Cai Y, Liang BB, Lin DF, Wang R. In vitro activity of two old antibiotics against clinical isolates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Antibiot (Tokyo). 2010 Nov;63(11):657-9.
19. Poeppl W, Tobudic S, Lingscheid T, Plasenzotti R, Kozakowski N, Georgopoulos A, Burgmann H. Efficacy of fosfomycin in experimental osteomyelitis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Feb; 55(2): 931-3.
20. Kastoris AC, Rafailidis PI, Vouloumanou EK, Gkegkes ID, Falagas ME. Synergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram-negative bacteria. Eur J Clin Pharmacol. 2010 Apr;66(4):359-68.
21. Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С. Динамика распространенности и чувствительности БЛРС–продуцирующих штаммов энтеробактерий к различным антимикробным препаратам в ОРИТ России. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2005; 7(4):323–336.