К.В.Гайдуль, д.м.н., профессор, НИИ КИ СО РАМН, г. Новосибирск
В.Л.Лимонов, г.Москва
А.А.Муконин, к.м.н., доцент, СГМА, г. Смоленск
Научно-информационный центр фармацевтической компании ООО «АБОЛмед»

ВВЕДЕНИЕ

Среди госпитальных инфекций нозокомиальные пневмонии (НП) отличаются злокачественностью течения, сложностью диагностики и довольно специфичным подходом к лечению. Неудивительно, что показатель летальности при НП превышает таковой для двух других также наиболее распространенных нозокомиальных инфекций – кожи и мочевыводящих путей – практически в 10 раз (30–50% против 1–4%).

Нозокомиальной пневмонией следует считать инфекцию нижних дыхательных путей с клиническими (особенно фокальными) симптомами и рентгенологическими признаками нового очага (инфильтрата) в легких, которая развилась через 2 или более суток после поступления больного в стационар при условии, что до момента госпитализации легочная инфекция не находилась в инкубационном периоде. Однако в первую неделю бывает очень сложно определить, поступил ли больной с внебольничной пневмонией, находящейся в инкубационном периоде, или данный случай следует рассматривать как госпитальную инфекцию. Поэтому ряд авторов считает, что целесообразно выделять так называемую раннюю нозокомиальную пневмонию, развившуюся в первые 5 суток пребывания пациента в стационаре (52). Указанная форма легочной инфекции ввиду схожести возбудителей и, в ряде случаев, клиники представляет cобой не что иное, как внебольничную пневмонию, с которой пациент уже поступил в отделение, но которая находилась в стадии инкубации (52). Например, с большей долей вероятности можно предполагать, что при исследовании мокроты у пациента, которому после короткого периода предоперационной подготовки (около суток) было выполнено оперативное вмешательство, но на 3-ьи сутки развилась пневмония, обнаружатся типичные возбудители внебольничной (домашней) пневмонии.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ НП

Известно, что у 5–10% пациентов, находящихся на стационарном лечении, развивается госпитальная инфекция (35, 41). Среди всех нозокомиальных инфекций госпитальная пневмония прочно занимает 2–3-е место, составляя 16,6% (42).

Показательно, что в отделениях интенсивной терапии для взрослых частота развития НП выше среднего показателя в 2–3 раза и равна 47% (36, 37), а само пребывание больного в ОРИТ повышает риск развития нозокомиальной инфекции в 5–10 раз.

В среднем, у 21–28% пациентов, находящихся в ОРИТ, развивается одна или несколько внутрибольничных инфекций (39, 40). По данным Z. Kmie-towicz (41), в Англии госпитальные инфекции ежегодно регистрируются у 100 000 пациентов ОРИТ, из которых 5 000 от них погибают. Наиболее опасной, с точки зрения вероятности летального исхода, является вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), которая развивается независимо от сопутствующей патологии, удлиняет в 1,5–2 раза продолжительность лечения больного в ОРИТ, и в более чем 31% случаев приводит к смерти больного (42). Примечательно, что ряд зарубежных авторов рекомендуют относить к ВАП только те случаи пневмонии, которые развились более чем через 48 часов пребывания пациента на ИВЛ (69), тогда как отечественные специалисты в области интенсивной терапии полагают, что всякую пневмонию, развившуюся с первых суток интубации трахеи и пребывания больного на ИВЛ, следует рассматривать как ВАП (3).

Именно ВАП, являясь самой распространенной в ОРИТ нозокомиальной инфекцией, нередко является "пусковым механизмом" формирования полиорганной недостаточности. Интересна статистика (по данным хирургической клиники), указывающая на частоту НП: после плановых операций она составляет около 6%, после экстренных и срочных вмешательств на органах брюшной полости возрастает до 34,5% (4), а на фоне острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) более половины больных ОРИТ (55%) страдают НП (1). Немаловажный фактор – длительность ИВЛ. По данным Б.Р. Гельфанда с соавт. (4), в первые двое суток искусственной вентиляции риск развития НП невелик – около 0,5%; после 72 часов ИВЛ этот показатель значительно возрастает, составляя до 50%, а к 8–10 суткам ВАП регистрируется у 80% пациентов. Две недели ИВЛ в 100% случаев приводят к ВАП.

Несколько отличная картина в детских ОРИТ – примерно у 6% детей, нуждающихся в интенсивной терапии, развивается госпитальная инфекция. На долю НП приходится 21% от всего количества внутрибольничных инфекций в ОРИТ, развитие которых связано с проведением инвазивных процедур (43).

Естественно, появление у пациентов, пребывающих в стационаре, нового заболевания инфекционной природы требует колоссальных сил и средств на скорейшее его купирование. По данным Z. Kmietowicz (41), затраты на терапию нозокомиальных инфекций в Англии обходятся в среднем в 1 млрд фунтов стерлингов в год. В США, где ежегодно регистрируется 2 миллиона новых случаев госпитальных инфекций, сверхзатраты составляют 1,6 млрд долларов; каждый случай нозокомиальной пневмонии обходится дополнительно в 5 000 долларов (44). Неудивительно, что на фоне роста резистентности к известным антибиотикам среди нозокомиальных штаммов возбудителей важнейшее место приобретает профилактика и контроль за инфекциями в стационаре.

ЭТИОЛОГИЯ НП

По спектру возбудителей нозокомиальная пневмония существенно отличается от внебольничной, а именно – подавляющее большинство госпитальных инфекций нижних дыхательных путей вызываются аэробными грамотрицательными бактериями. Следует также отметить, что спектр возбудителей НП значительно варьирует не только среди различных лечебных учреждений, но и среди различных отделений того или иного отдельно взятого стационара. Широкое (зачастую нерациональное) использование антибиотиков привело к формированию особых, устойчивых к антимикробной химиотерапии штаммов микроорганизмов. Большую терапевтическую проблему представляют возбудители, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРСД) и хромосомные бета-лактамазы (ХБЛ).

В табл.1 представлены возбудители внутрибольничной пневмонии по вероятности их встречаемости.

Таблица 1. Возбудители внутрибольничной пневмонии (29, 32, 33)

Примечания: терапевтическую проблему составляют бактерии, продуцирующие –
* - БЛРСД;
** - хромосомные бета-лактамазы.

Частота обнаружения различных микроорганизмов у больных с нозокомиальной пневмонией представлена в табл.2.

Таблица 2. Частота обнаружения различных возбудителей у больных внутрибольничной пневмонией (27, 28)

Примечание: * - 60% S.aureus устойчивы к метициллину (MRSA).

Среди ВАП принято различать ранние и поздние пневмонии. Этиология этих двух пневмоний различна (табл. 3).

Таблица 3. Возбудители ВАП (48, 52, 56)

Примечание: * - у больных после абдоминальных вмешательств, при наличии фактора аспирации содержимого ЖКТ.

Однако следует учитывать, что более чем в 40% случаев при ВАП встречается микст-инфекция, а в 5,5% случаев высеваются патогенные грибы (4).

Важным этиологическим фактором развития ВАП является предшествующая антибактериальная терапия (70). Достоверно установлено, что у пациентов, которым до установления диагноза ранней ВАП назначались антибактериальные средства, спектр обнаруженных микроорганизмов смещался в сторону грамотрицательных аэробов с преобладанием псевдомонад (70). При поздней ВАП антибактериальная терапия рассматривается как независимый фактор в развитии данного осложнения.

На рис. 1 представлены довольно интересные сравнительные данные этиологии внебольничной (домашней) и нозокомиальной пневмоний.

ФАКТОРЫ РИСКА, ПУТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НП

Факторы риска развития НП схематически представлены на рис.2.

Рис.2. Факторы риска развития НП (71, 72).

Наиболее важные факторы риска – это, во-первых, продленная ИВЛ у пациентов ОРИТ; во-вторых, фактор оперативной агрессии (вмешательства на грудной и брюшной полости, особенно по поводу ургентной патологии – деструктивные панкреатиты, абдоминальный сепсис); в-третьих, эндогенные факторы, такие, как развивающийся у тяжелых больных острый респираторный дистресс-синдром (100% НП!), сопутствующие хронические легочные заболевания.

Пути распространения нозокомиальной инфекции разнообразны. Принято различать экзогенный, прямой эндогенный и вторичный эндогенный пути распространения патогенов (рис. 3).

Рис.3. Пути распространения инфекции при НП.

Так, для Klebsiella spp. и Enterococcus spp. характерно распространение через руки медицинского персонала, для P.aeruginosa – через медицинское оборудование, расходные материалы, для Staphylococcus spp. – аэрогенный путь, через воздуховоды, а также руки медицинских работников (31).

Патогенез нозокомиальной пневмонии сложен, но, в принципе, можно выделить ряд моментов, которые в основном и определяют клинику заболевания. На рис. 4 приведена схема патогенеза НП, предложенная в 1991 г. J. McFarlane (45).

Рис.4. Схема начальных этапов патогенеза НП (по J.McFarlane, 1991 (45).

Характер инфекции во многом определяет дальнейшее течение процесса. Также отмечено, что в случае аспирации и подавления собственных защитных механизмов создаются дополнительные благоприятные условия для развития инфекционного процесса (30). Особенно злокачественно протекает синегнойная легочная инфекция. Грамотрицательные бактерии, представленные Klebsiella spp., P.aeruginosa, E.coli, Proteus spp., вырабатывают ферменты агрессии и ряд гидролаз, оказывающих прямое повреждающее действие на легкие. Синегнойная палочка воздействует на белковую фракцию сурфактанта, разрушая поверхностную часть «плаща» легкого, что способствует возникновению кровоизлияний, обширных ателектазов, деструкции мелких бронхов и образованию микроабсцессов. Велика вероятность гематогенной диссеминации инфекции. Накопление так называемых «средних молекул» в очаге воспаления еще более ингибирует реакции клеточного иммунитета. Возможно также развитие характерной интестициальной реакции легочной ткани (отек, инфильтрация нейтрофилами), что составляет второй тип патологических изменений при НП (46).

В целом, доминирование грамотрицательной аэробной флоры в этиологии НП, а также ряд особенностей соматического и витального статуса больных, предшествующая терапия антибактериальными препаратами и угнетение механизмов, препятствующих диссеминации инфекции, способствуют переходу воспалительного процесса в легких в сторону альтерации с формированием органной недостаточности. У пациентов с ВАП сама по себе искусственная вентиляция легких усугубляет неспецифическое воспаление легочной ткани.

ДИАГНОСТИКА НП

Очевидно, специфика патогенеза НП накладывает существенный отпечаток на особенности диагностики данного заболевания. Интерпретация клинических данных порой заводит специалистов в тупик. Велика вероятность гипо- или, наоборот, гипердиагностики, особенно ВАП. Поэтому в своевременной клинической верификации НП важное значение приобретают рентгенологические методы обследования. Так, появление свежих или прогрессирование уже имеющихся легочных инфильтратов рассматривается как важнейший критерий ВАП. Лихорадка, лейкоцитоз и наличие гнойного трахеобронхиального секрета у больных также входят в критерии, свидетельствующие о развивающейся НП.

У тяжелых больных, находящихся в ОРИТ, на фоне уже имеющейся органной патологии, в том числе и инфекционной, характерные клинические и параклинические данные пневмонии (как, собственно, и других форм нозокомиальной инфекции) могут отсутствовать. S.Pingleton, J.Fagon с соавт. (47) предлагают определенный унифицированный подход для диагностики ВАП. Во-первых, появление свежих или прогрессирование очагово-инфильтративных изменений в легких должно сочетаться с одним из следующих показателей: рентгенологические признаки деструкции легких на месте предшествующей инфильтрации, подтвержденные патогистологическим диагнозом пневмонии (прижизненная биопсия легких); выделение возбудителя из плевральной жидкости или крови. Чаще же клиницисты, формулируя диагноз ВАП, пользуются уже указанными выше критериями НП, актуальными и в случае пневмоний, развившихся на фоне ИВЛ, а именно сочетанием нового или прогрессированием имеющегося легочного инфильтрата с двумя из следующих признаков – лихорадкой (температура тела более 38,3 С^o), лейкоцитозом более 10х109/л и гнойным трахеобронхиальным секретом (47). При постановке диагноза ВАП необходимо учитывать показатели газового состава крови, поскольку прогрессивное снижение коэффициента оксигенации (при адекватной аппаратной составляющей ИВЛ) – важное дополнение к имеющимся аргументам в пользу пневмонии. Собственно, появление гнойного трахеобронхиального секрета у больного на ИВЛ, во-первых, будет свидетельствовать о трахеобронхите, а во-вторых, на фоне продленной искусственной вентиляции данное осложнение нужно рассматривать как важнейший фактор риска НП, в дальнейшем «спускающийся» до нижних респираторных отделов легких (31).

Важнейший этап в постановке диагноза НП и клинической интерпретации имеющихся данных – микробиологическая диагностика (48).

Прежде чем приступать к бактериологическому исследованию и выбрать метод получения материала, нужно помнить о показателях чувствительности – пропорциях пациентов с данным заболеванием, у которых исследование данным методом дало положительный результат, и специфичности – показателе, характеризующем, насколько данный метод способен выявить действительно этиологически значимый возбудитель (возбудителей).

Бактериологический анализ мокроты – наверное, один из самых доступных методов бактериологической диагностики. Между тем, при НП, как и при внебольничной пневмонии, следует соблюдать определенные правила:

1) больной должен быть подготовлен и информирован о процедуре – добровольность и информированность позволит ему более «ответственно» подойти к процедуре (повышение комплаентности);

2) собирать мокроту утром, натощак;

3) перед сбором мокроты почистить зубы и прополоскать внутреннюю поверхность щек;

4) для получения содержимого нижних дыхательных путей необходимо глубокое откашливание, для чего следует проинструктировать пациентов или использовать специальные методы (постуральный дренаж, небулайзеры, физиотерапию);

5) сбор мокроты производить в стерильные контейнеры, которые должны быть доставлены в бактериологическую лабораторию в течение 2 часов после её забора (2).

При проведении микроскопии образцов мокроты, окрашенных по Граму (ув. 100), критериями того, что для исследования забран нужный материал, будут содержание нейтрофилов более 25, а эпителиальных клеток – менее 10 при просмотре 10 полей зрения. В противном случае дальнейшее микробиологическое исследование нецелесообразно.

У пациентов ОРИТ доступность, чувствительность и специфичность метода бактериологического анализа мокроты, получаемой при откашливании, вызывает сомнение. Во-первых, метод не применим у пациентов, находящихся на ИВЛ, а также у больных с нарушенным ментальным статусом (подавление кашлевого рефлекса), с инородными телами (интубационные трубки в трахее, назогастральный зонд и т.д.). В этом случае следует использовать ряд инвазивных методов, основанных на получении материала либо при бронхоскопии, либо при эндотрахеальной аспирации. В ходе бронхоскопии целесообразно проведение бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) (чувствительность – 72–100%, специфичность – 100–69%), браш-биопсии (чувствительность – 64–100%, специфичность – 95–60%) (48). Использование стерильных и защищенных катетеров и щеток, а также специальных ловушек позволяет свести к минимуму контаминацию материала микроорганизмами ротоглотки из верхних дыхательных путей. По данным А. Боровика и В. Руднова (1), метод БАЛ позволяет провести дифференциальную диагностику ВАП и ОРДС (оба процесса характеризуются острыми инфильтративными изменениями в легких), поскольку при ВАП в промывной жидкости из бронхов достоверно больше нейтрофилов, при ОРДС – общего белка и альбуминов.

Естественно, прижизненная биопсия легких – сложный и рискованный метод диагностики. Трансторакальная пункция с целью биопсии и забора материала для исследования актуальна в случае деструктивных процессов в легких, но метод не подходит для пациентов, находящихся на ИВЛ. Трансбронхиальная биопсия сопряжена с высоким риском осложнений (кровотечение) (52).

На практике патогенные микроорганизмы идентифицируются примерно у одного больного из трех ввиду ряда причин:

1) антибактериальная терапия до микробиологического исследования;

2) нарушение методики забора материала и проведения исследования;

3) к моменту доставки в лабораторию или проведения исследований микроорганизмы погибают или выделить их не представляется возможным (малое количество);

4) имеющиеся в распоряжении микробиологов тесты не подходят для выявления определенных возбудителей или вообще невозможно проведение соответствующих тестов;

5) при исследовании выделяются незначимые при данном заболевании бактерии;

6) выявляются ранее нетипированные, неизвестные микроорганизмы.

Следует помнить, что наличие легочного инфильтрата, особенно у больных, находящихся на ИВЛ, может быть связано с сопутствующей тяжелой сердечной патологией, эмболией легочных сосудов, или инфарктом легкого, острым респираторным дистресс-синдромом, побочным действием некоторых медикаментов (аллергические реакции), системными коллагенозами, поражением капилляров при системных заболеваниях, а также опухолями легкого (первичными и метастазами) (51, 72). Неспецифическим симптомом НП является также лейкоцитоз и сдвиг лейкоформулы влево. В этом случае только динамическое наблюдение, констатирующее отрицательную динамику в состоянии пациента (прогрессирующая органная недостаточность, нарушение газообмена, появление сдвигов в анализах крови, плеврит и т. д.), позволяет своевременно заподозрить НП. Целесообразно тяжелым больным, у которых возможна бактериемия, проводить культуральное исследование крови на предмет выявления потенциальных возбудителей, в том числе и легочной патологии.

ЛЕЧЕНИЕ НП

До настоящего времени все ещё не разработаны определенные алгоритмы терапии НП. Успешное лечение пациентов с НП – трудная и до конца не решенная задача Специалисты едины пока что в одном: раннее назначение пациенту с НП адекватной эмпирической антимикробной терапии значительно снижает летальность и улучшает прогнозы (50, 51).

Создание формуляра эмпирической антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций имеет определенные трудности, связанные, прежде всего, с широким кругом возможных этиологических агентов и отсутствием четкой связи с нозологическими формами (9).

По мнению J.Y. Fagon, J. Chastre (51), при выборе эмпирической терапии следует учитывать:

1) данные о наиболее вероятных возбудителях НП в данном лечебном учреждении (подразделении больницы) и их чувствительности к АБ;

2) тяжесть состояния больного;

3) продолжительность госпитализации и/или ИВЛ до момента развития пневмонии;

4) предшествующую антибактериальную терапию (по каким показаниям назначалась и каков был её характер);

5) фармакокинетические и фармакодинамические особенности назначаемого в данный момент антибиотика (антибиотиков), спектр активности;

6) первичную микробиологическую оценку биологических субстратов – микроскопия с окраской по Граму (мокрота, промывные воды бронхов и т.д.).

Следует помнить, что до того, как больному будет назначена антимикробная химиотерапия, следует попытаться собрать материал для микробиологического исследования согласно существующим правилам.

Показательно, что по данным различных авторов, в России отмечается высокий уровень резистентности энтеробактера (селекция штаммов, вырабатывающих хромосомные бета-лактамазы) и K.pneumoniae (продукция бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС)) к цефалоспоринам III поколения, а также низкая активность антисинегнойных пенициллинов, в том числе в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз, гентамицина и цефалоспоринов II поколения в отношении большинства нозокомиальных возбудителей (8, 9). Эти особенности возбудителей НП в стационарах России следует также учитывать при построении эмпирической схемы антибактериальной терапии.

Стремление к комбинации антибактериальных препаратов не всегда оправдано и целесообразно в случаях пневмоний, вызванных P.aeruginosa, Klebsiella spp., Acinetobacter spp. В табл. 4 представлены некоторые принципы назначения антибиотиков с учетом спектра их активности.

Таблица 4. Эмпирический выбор антибиотиков для терапии НП с учетом вероятного возбудителя и спектра активности (52, 53, с изменениями)

Тяжелое течение НП, особенно у пациентов ОРИТ, находящихся на ИВЛ (ВАП), требует скорейшего применения наиболее мощных антибиотиков, активных в отношении вероятных возбудителей инфекции. Использование деэскалационной терапии у таких пациентов подтверждено рядом клинических исследований (51, 56–58).

Основные схемы лечения нозокомиальных пневмоний представлены в табл. 5. Следует отметить, что режимы моно- или комбинированной терапии считаются эффективными, если достигают положительного эффекта в 80% и более процентов случаев.

Таблица 5. Эмпирическая антибактериальная терапия нозокомиальных пневмоний (5, 8, 52, с изменениями)

Примечание 1:

Примечание 2:

* При составлении схем эмпирической терапии НП у больных после абдоминальных и торакоабдоминальных вмешательств к комбинации ЦФ-III-IV +/- аминогликозид следует добавлять антианаэробные препараты – метронидазол или клиндамицин или использовать ингибитор-защищенные бета-лактамы (цефоперазон/сульбактам (Сульперацеф), пиперациллин/тазобактам),

** - факторы риска: состояние после абдоминальных или торако-абдоминальных вмешательств, фактор аспирации содержимого ЖКТ (см. также Аспирационная пневмония), длительный прием глюкокортикоидов, нейтропения, предшествующая антибактериальная терапия, бронхоэктазы, муковисцидоз.

Примечание 3:

При положительной динамике процесса, нормализации дыхательного коэффициента и не-псевдомонадных инфекциях достаточно 7-8 дневного курса антибактериальной терапии.

Следует избегать монотерапии ципрофлоксацином, имипенемом и цефтазидимом ввиду высокого уровня уже имеющейся резистентности (ципрофлоксацин