Forme galénique et quantité de principe actif par unité 1 flacon contient 500 mg ou 1 g de méropénème (poudre pour perfusion), devant être reconstituée. Natrii carbonas anhydricus: 104 mg ou 208 mg, correspondant à 45,1 mg (1,96 mval) ou 90,2 mg (3,92 mval) de sodium par flacon.
Mécanisme d’action Le méropénème est un antibiotique de la classe des carbapénèmes, devant être utilisé par voie parentérale; il est stable vis-à-vis de la dihydropeptidase-I (DHP-I) d’origine humaine. Le méropénème inhibe la synthèse bactérienne des parois cellulaires. La bonne pénétration du méropénème à travers la paroi cellulaire, sa stabilité vis-à-vis de la plupart des bêtalactamases du type sérine et son affinité marquée pour les protéines liées à la pénicilline (PLP) donnent lieu à une activité bactéricide puissante vis-à-vis d’un large spectre de germes pathogènes aérobies et anaérobies, Gram-positifs et Gram-négatifs. Les concentrations bactéricides du principe actif (CMB) ne sont en principe pas plus élevées qu’un degré de CMI que les concentrations minimales inhibitrices. Spectre d’activité in vitro Les tableaux suivants énumèrent les germes les plus importants, sensibles in vitro au méropénème (CMI ≤4 mg/l): Germes aérobies Gram-positifs : Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (pénicillinase-positifs et -négatifs), Staphylococcus spp., Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Streptococcus pneumoniae (pénicillino-résistant), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus spp. (groupe G et F), Rhodococcus equi; Germes aérobies Gram-négatifs : Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (sensibles et résistants à la Ampicilline), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (sensibles et résistants à la Pénicilline), Hafhia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Pseudomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas. Salmonella spp., включая Salmonella typhi, Serratia marcescens, Serratia liquifaciens, Serratia spp., Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella dysenteria, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica; Germes anaérobies: Actinomyces israelii, Bacteroides spp. (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella spp. (Prevotella melaninogenica, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii), Porphyromonas spp. (Porphyromonas asaccharolyticus), Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium tetani, Eubacter lentum, Eubacter aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium acne, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.
Pharmacocinétique Distribution : Chez le volontaire sain, on a obtenu des concentrations plasmatiques maximales de l’ordre de 11, 23, 49 et 115 mg/l après l’administration unique de 250 mg, 500 mg, 1 g et 2 g en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes. Une injection intraveineuse en bolus pendant 5 minutes a donné lieu chez le volontaire à des concentrations plasmatiques de l’ordre de 52 mg/l après une dose de méropénème de 500 mg et de 112 mg/l après une dose de 1 g. Dans une étude «crossover» avec 9 volontaires sains, des perfusions de 1 g de Meropenabol par voie intraveineuse pendant 2, 3 et 5 minutes ont abouti à des concentrations plasmatiques maximales de 110, 91 et 94 mg/l. Après une injection intraveineuse de 500 mg de méropénème, les concentrations plasmatiques se sont abaissées 6 heures après l’injection à des concentrations ≤1 mg/l. A des doses de 500 mg toutes les 8 heures par voie intraveineuse ou de 1 g toutes les 6 heures par voie intraveineuse, on n’a pas observé d’accumulation du produit chez les patients présentant une fonction rénale normale. La liaison du méropénème aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 2% et le volume de distribution de 0,25 l/kg de poids corporel. Le méropénème pénètre en concentrations cliniques efficaces dans les différents liquides et tissus de l’organisme. On a obtenu des concentrations maximales moyennes de 3,6–6,4 mg/kg dans l’appareil respiratoire et de 2,6–2,9 mg/kg dans le tissuintraabdominal. La pénétration dans le liquide céphalorachidien est minime en cas de méninges non-inflammées. Contrairement à ce fait, on a obtenu chez les patients présentant une méningite bactérienne (80% des patients âgés de moins de 12 ans) des concentrations de liquide céphalorachidien qui dépassent les CMI 90 de la plupart des germes pathogènes significatives (concentrations maximales de 3,3 mg/l à un dosage de 40 mg/kg de poids corporel chez les enfants). On a retrouvé dans les études animales des concentrations très faibles de méropénème dans le lait des femelles. Métabolisme/Elimination : La clairance rénale du méropénème est de 196 ml/min. Près de 70% du méropénème administré par voie intraveineuse sont éliminés activement sous une forme inchangée en 12 heures dans les urines; ultérieurement on ne peut déceler dans les urines plus que des quantités minimes. Les 30% qui restent du méropénème appliqué en i.v. sont métabolisés et le seul métabolite est inactif sur le plan microbiologique et est éliminé par voie rénale. Des concentrations urinaires supérieures à 10 mg/l de méropénème sont retrouvées jusqu’à 5 heures après une injection de 500 mg. La demi-vie d’élimination est de l’ordre d’une heure chez les patients présentant une fonction rénale normale et de 1,5 h chez les enfants âgés de moins de 2 ans.
Indications/Possibilités d’emploi : Meropenabol est indiqué chez l’adulte et l’enfant pour le traitement des infections sévères, provoquées par un ou plusieurs germes sensibles au méropénème, à titre de traitement empirique avant l’identification des germes en cause dans: - les infections des voies respiratoires inférieures; - les infections des voies urinaires, y compris les infections compliquées; - les infections intra-abdominales; - les infections gynécologiques, y compris les infections du postpartum; - les infections cutanées et des tissus mous; - les méningites chez l’enfant (l’expérience chez l’adulte est très limitée); - les septicémies; - à titre de traitement empirique, y compris en monothérapie dans les suspicions d’infection bactérienne chez les patients immunosupprimés neutropéniques; - Meropenabol est indiqué pour le traitement des infections mixtes, provoquées par des souches sensibles des germes aérobies et anaérobies; - monothérapie ou en thérapie combinée lors d’exacerbations infectieuses aiguës (bronchite, pneumonie) chez les patients présentant une fibrose cystique. Les recommandations officielles pour un usage mesuré des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d’utilisation destinées, afin d’éviter une augmentation des résistances aux antibiotiques.
Contre-indications Le méropénème est contre-indiqué chez les patients qui présentent une réaction d’hypersensibilité à ce produit. L’efficacité et la sécurité chez des enfants au-dessous de 3 mois n’ont pas été examinées.
Mises en garde et précautions Les patients avec une réaction d’hypersensibilité connue aux céfalosporines, aux pénicillines ou à d’autres antibiotiques de la classe des bêtalactames pourraient également présenter une réaction excessive au méropénème. Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique préexistante, la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement pendant la thérapie sous Meropenabol. Les études de la reproduction animale n’ont montré aucun risque pour le foetus, mais il n’a pas été procédé à des études contrôlées chez les femmes enceintes. Dans les études animales, on a retrouvé des concentrations très faibles de méropénème dans le lait des femelles. Le méropénème ne devra être administré pendant la grossesse et l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
Posologie/Mode d’emploi Posologie normale chez l’adulte La posologie chez l’adulte est comprise entre 1,5 g et 6 g par jour, répartis en 3 doses. On administre habituellement 500 mg ou 1 g de Meropenabol toutes les 8 heures par voie intraveineuse, en fonction de la nature et de la sévérité de l’affection, de la sensibilité connue ou attendue du germe et de l’état général du patient. Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez des patients neutropéniques, la dose devra être de 1 g de Meropenabol toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 2 g de Meropenabol toutes les 8 heures (l’expérience chez l’adulte est très limitée, n’est pas le médicament de choix en cas de méningite). Chez les patients présentant une fibrose kystique, la dose recommandée est de 2 g de Meropenabol toutes les 8 heures, pour les patients <50 kg: 40 mg/kg de poids corporel. Meropenabol est administré en injection intraveineuse en bolus pendant 5 minutes ou en perfusion intraveineuse brève pendant 15 à 30 minutes (voir également «Préparation de la solution intraveineuse»). Tout comme pour les autres antibiotiques, il convient d’être prudent chez les patients qui présentent un état critique avec une infection connue ou suspectée des voies respiratoires inférieures, due à Pseudomonas aeruginosa. Pendant le traitement d’une telle infection, il convient de procéder régulièrement à une étude de la sensibilité. Posologie de Meropenabol chez les patients qui présentent une insuffisance rénale Si la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, il convient de procéder à une réduction posologique en conformité avec le tableau suivant:
Clairance
de la créatinine (ml/min)
Posologie
(basée sur une dose unitaire de 500 mg à 2 g toutes les 8 heures)
Intervalle(heures)
26–50
1
unité
Toutes
les 12 heures
10–25
0,5
unité
Toutes
les12
heures
<10
0,5
unité
Toutes
les24
heures
Le méropénème est épuré par hémodialyse. En vue d’un traitement efficace lors de la poursuite d’un traitement, il convient d’administrer la dose unitaire indiquée en fonction de la sévérité et du type de l’infection après la fin de la dialyse. On ne dispose d’aucune donnée sur la dialyse péritonéale.
Posologie de Meropenabol chez l’enfant L’efficacité et la sécurité chez des enfants au-dessous de 3 mois n’ont pas été examinées. La posologie intraveineuse pour les nourrissons âgés de plus de 3 mois et les enfants d’un âge allant jusqu’à 12 ans est de 10 à 40 mg/kg de poids toutes les 8 heures en fonction de la sévérité et du type de l’infection, de la nature des germes pathogènes connus ou suspectés et de l’état général de l’enfant. On choisit pour les enfants d’un poids supérieur à 50 kg la dose de l’adulte. Meropenabol est administré par injection intraveineuse en bolus pendant 5 minutes ou en perfusion intraveineuse brève pendant 15 à 30 minutes. Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez les enfants neutropéniques, la dose devra être de 20 mg/kg toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 40 mg/kg toutes les 8 heures. Chez les patients présentant une fibrose kystique, la dose recommandée est de 40 mg/kg de Meropenabol toutes les 8 heures (dose maximale: 2 g toutes les 8 h). On ne dispose pas de données cliniques sur la posologie de Meropenabol chez les enfants qui présentent une insuffisance rénale.
Préparation de la solution intraveineuse Injection en bolus: On ajoute pour l’injection en bolus 10 ml de soluté aqueux à usage injectable pour 500 mg de méropénème; cette dose correspond à une concentration finale de 50 mg/ml. Les solutions de Meropenabol (1–50 mg/ml) dans un soluté aqueux ou du sérum physiologique sont stables dans les ampoules en verre, les flacons de perfusion et les sachets en plastique pendant au moins 8 heures à la température ambiante (15–25 °C) et pendant 48 heures au réfrigérateur (2–8 °C). Perfusion intraveineuse: Pour une perfusion intraveineuse, Meropenabol ne devra être mis en solution que dans les solutions à perfuser, mentionnées dans le tableau suivant et ne devra être soumis à une dilution complémentaire qu’à l’aide de ces solutions (concentration finale: 1–20 mg/ml). Ne pas congeler les solutions. Si possible, utiliser uniquement des solutions de Meropenabol fraîchement préparées. Les solutions reconstituées se présentent sous une forme claire ou colorée jaune pâle. Conservées dans des sachets à perfuser, ces solutions restent stables pendant au moins 2 heures à la température ambiante (15–25 °C) et pendant 8 heures au réfrigérateur (2–8 °C).
Effets indésirables Circulation sanguine et lymphatique : Fréquent: thrombocytémie, éosinophilie, thrombocytopénie, neutropénie, agranulocytose, leucopénie; le test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif, Anémie hémolytique Système immunitaire : oedème de Quincke, signes d’anaphylaxie. Système nerveux : céphalées, paresthésies,. convulsives Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée, colite pseudomembraneuse Troubles hépato-biliaires : élévation des transaminases sériques, chez les patients qui présentent une mucoviscidose, en cas de méningite et/ou de la bilirubine et/ou des phosphatases alcalines et/ou de la lactico-déshydrogénase . Troubles cutanés : érythèmes, prurit, urticaire, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse toxique épidermale. Troubles généraux et réactions liées au site d’administration : inflammation, thrombophlébite, douleur,. candidose orale ou vaginale.
Interactions Le probénécide est soumis à une sécrétion tubulaire active comme le méropénème. Cette propriété donne lieu à une inhibition de l’excrétion rénale du méropénème et donc à un accroissement de la demi-vie plasmatique et des concentrations plasmatiques. Etant donné que l’efficacité et la durée d’action du méropénème seul sont appropriées, l’administration simultanée de probénécide n’est pas recommandée. Les effets du méropénème sur la liaison aux protéines d’autres médicaments ou métabolites n’a pas fait l’objet d’études. Comme la liaison du méropénème aux protéines est toutefois faible (2%), on ne devra pas s’attendre à observer des interactions avec d’autres médicaments. Le méropénème a été administré en association avec divers médicaments. Les interactions n’ont pas été étudiées systématiquement, à l’exception du probénécide. Meropenabol peut baisser le taux sérique de l’acide valproïque. Certains patients peuvent donc présenter des taux sous-thérapeutiques.
Duree de conservation : 36 mois
Precautions particulieres de conservation : Liste I. Ce medicament doit etre conserve a l’abri de la lumiere au-dessous de +25°C. Ne jamais laisser a la portee des enfants.
